兩種抗生素對(duì)新生兒感染性肺炎的療效觀(guān)察及對(duì)腸道微生態(tài)影響研究

鐘 媛 俞麗華 戴耀華

1.杭州市第一人民醫(yī)院，浙江杭州 310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江杭州 310006；3.首都兒科研究所，北京 100020

新生兒肺炎是新生兒時(shí)期最常見(jiàn)的由于新生兒呼吸器官和功能不成引起的一種嚴(yán)重呼吸道疾病，以彌漫性肺部病變及不典型的臨床表現(xiàn)為其特點(diǎn)，需及早診斷和正確處理，如不及時(shí)治療，就很容易引起呼吸衰竭、心力衰竭、敗血癥乃至死亡[1]。臨床上治療新生兒的常用藥物為抗生素類(lèi)藥物。然而當(dāng)前臨床上常出現(xiàn)隨意聯(lián)合用藥、隨意使用高效廣譜抗生素、憑經(jīng)驗(yàn)給藥等現(xiàn)象，這些都可能造成新生兒隱性不良反應(yīng)的出現(xiàn)，如抗生素破壞腸道微生態(tài)平衡[2-5]，而這些隱性不良反應(yīng)常常遭到醫(yī)師的忽略，危害新生兒的健康。

人腸道中的細(xì)菌細(xì)胞數(shù)達(dá)1014個(gè)，占人體總微生物量的78%。腸道菌400～500種，分為原籍菌群和外籍菌群，原籍菌群多為腸道正常菌群，除細(xì)菌外，人體還存在正常病毒群、正常真菌群、正常螺旋體群等，各有其生理作用。正常情況下，腸道菌群與寄主之間相互制約相互依賴(lài)共同維持宿主腸道的微生態(tài)平衡[6-7]。腸道宿主菌群以及它們之間的相互關(guān)系即為腸道微生態(tài)。健康的腸道微生態(tài)對(duì)新生兒人體內(nèi)維生素合成[8]、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和物質(zhì)代謝以及免疫防御功能都有重要的作用。除此之外，腸道微生態(tài)平衡對(duì)還能促進(jìn)新生兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，參與機(jī)體代謝等作用。因此腸道微生態(tài)平衡對(duì)新生兒健康成長(zhǎng)具有非常重要的意義，這種微生態(tài)平衡一旦遭到破壞將會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的后果。由于新生兒無(wú)法表達(dá)，使得在使用抗生素時(shí)形成毒副作用難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和制止。因此，臨床上研究抗生素治療新生兒肺炎時(shí)如何發(fā)揮最佳療效以及避免其對(duì)新生兒的毒副作用有著重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取杭州市第一人民醫(yī)院兒科2011年12月～2012年12月收治的無(wú)并發(fā)癥的新生兒肺炎患者130例，選擇90例分為頭孢組30例，青霉素組29例，聯(lián)合用藥組31例。頭孢組：男16例，女14例，患兒日齡0～15 d，平均（8.4±1.3）d，其中日齡＜8 d 患兒 13 例，日齡8～15 d患兒17例；青霉素組：男14例，女14例，患兒日齡 0～15 d，平均（8.7±1.7）d，其中日齡＜8 d 患兒12例，日齡8～15 d患兒17例；聯(lián)合用藥組：男16例，女 15 例，患兒日齡 0～15 d，平均（8.1±1.5）d，其中日齡＜8 d患兒14例，日齡8～15 d患兒17例。另選取40例日齡為0～8 d未使用過(guò)抗生素的新生兒作為抗生素對(duì)新生兒腸微生態(tài)影響研究的對(duì)照組。各組病例在性別、年齡和病程等其他一般資料相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抗生素對(duì)肺炎的治療效果：本研究選取頭抱類(lèi)抗生素和青霉素類(lèi)作為臨床治療新生兒感染性肺炎的藥物。三組患兒分別給予單用頭孢類(lèi)抗生素，單用青霉素，兩種抗生素聯(lián)合用藥進(jìn)行治療?？股亟o藥方式均為靜脈滴注，除此之外各組其他治療均相同，肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照王慕逖[1]《兒科學(xué)》（第5版）進(jìn)行?？股貙?duì)腸道微環(huán)境的影響：采用光岡法[9]對(duì)樣本糞便中腸桿菌科、類(lèi)桿菌屬、腸球菌屬、雙歧桿菌屬以及乳酸桿菌屬數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)，以數(shù)量的對(duì)數(shù)值進(jìn)行表示。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：呼吸困能等臨床癥狀消失，體溫恢復(fù)正常，肺部啰音消失；好轉(zhuǎn)：呼吸困等臨床癥狀得到改善，啰音減輕，體溫恢復(fù)正常；無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或加重，啰音未見(jiàn)減輕或加重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件包，對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來(lái)表示，采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗生素治療新生兒肺炎效果

頭孢組23例患兒治愈，10例好轉(zhuǎn)，治愈率為76.7%；青霉素組21例患兒治愈，8例好轉(zhuǎn)，治愈率為72.4%；聯(lián)合用藥組23例患兒治愈，8例好轉(zhuǎn)，治愈率為71.2%；三組治愈率之間相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。三組治愈時(shí)間比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 三組治愈患兒數(shù)[n（%）]

表2 三組患兒治愈時(shí)間比較（d，±s）

表2 三組患兒治愈時(shí)間比較（d，±s）

頭孢組青霉素組聯(lián)合用藥組30 29 31 5.3±0.2 5.5±0.2 5.2±0.3組別 例數(shù) 治愈時(shí)間

2.2 抗生素對(duì)腸道菌群的影響

用藥組與對(duì)照組比較，雙歧桿菌數(shù)量明顯降低（P＜0.01），腸桿菌、腸球菌以及消化鏈球菌數(shù)量顯著增加（P＜0.01或P＜0.05），類(lèi)桿菌數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 各組給藥后腸道菌群數(shù)量比較（log 10n/g）

3 討論

新生兒肺炎是臨床上一種較為常見(jiàn)的新生兒疾病，是造成新生兒死亡的一個(gè)主要因素。新生兒肺炎長(zhǎng)發(fā)生于宮內(nèi)、分娩以及出生后，以出生后新生兒感染肺炎最為多見(jiàn)[11]，由于引起肺炎的病原菌種類(lèi)較多，在治療新生兒肺炎選用的抗生素種類(lèi)以及使用方法就顯得尤為重要。同時(shí)，由于新生兒表達(dá)能力差，對(duì)人依賴(lài)性高，使得在使用抗生素時(shí)形成毒副作用尤其是對(duì)新生兒腸道微生態(tài)的影響難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和制止。所以臨床上研究抗生素治療新生兒肺炎時(shí)避免對(duì)新生兒腸道微生態(tài)的破壞也顯得尤為重要[12-13]。

臨床上對(duì)于新生兒感染性肺炎應(yīng)及早采取治療，最佳治療方式為靜脈注射抗生素。使用青霉素等抗生素前，應(yīng)給患者做皮試，以免發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。通常情況下，患兒病原體檢測(cè)陽(yáng)性發(fā)生率較低，且檢測(cè)病原體和抗生素皮膚試驗(yàn)需要一段時(shí)間，會(huì)耽誤病情治療，因此臨床上一般會(huì)根據(jù)醫(yī)生治療經(jīng)驗(yàn)選用合適與患兒病情的抗生素。世界衛(wèi)生組織（WHO）在世界范圍內(nèi)推薦針對(duì)新生兒肺炎治療的一線(xiàn)抗生素類(lèi)藥物包括羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、青霉素和復(fù)方新諾明等四類(lèi)。這其中青霉素使用歷史最長(zhǎng)，目前仍是臨床上使用最廣的抗生素，而復(fù)方新諾明臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，在治療新生兒肺炎中效果不佳。江建華[14]對(duì)臨床上抗生素治療新生兒肺炎回顧分析中發(fā)現(xiàn)，在298例接受抗生素治療的新生兒感染性肺炎患者中，青霉素和氨芐青霉素的使用頻率排名前兩位，分別到達(dá)109例和89例，所占比例分別為37.3%和29.7%；使用頻率排名第三是頭孢類(lèi)抗生素，其中頭孢唑啉42例，占14.1%，頭孢呋辛35例，占11.7%，頭孢拉定31例，占10.4%。青霉素+頭孢哌酮41例，占13.8%，頭孢唑啉42例，占14.1%，頭孢呋辛35例，占11.7%。臨場(chǎng)上通常采用聯(lián)合給藥的方式進(jìn)行治療，而且首次單一抗生素治療通常選用頭孢菌素類(lèi)，這其中又多以第一、第二代抗生素最多多見(jiàn)。

社區(qū)感染肺炎的患兒致病菌主要為革蘭陽(yáng)性菌，對(duì)于此類(lèi)感染一般在進(jìn)行抗生素治療6～10 d就能取得較好的治療效果；然而醫(yī)院感染肺炎的患兒，致病菌主要是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌，對(duì)于此類(lèi)感染，一般選用亞胺培南/西司他丁和以頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行治療。醫(yī)院感染的革蘭陰性致病菌一般都會(huì)對(duì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生一定的耐藥性，通過(guò)藥物敏感試驗(yàn)檢測(cè)顯示，該類(lèi)致病菌對(duì)第一、二代頭孢菌素和青霉素具有較好明顯的耐藥性，而對(duì)于美羅培南敏、阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南等抗生素具有較高的敏感性。但值得注意的是，阿米卡星對(duì)新生兒聽(tīng)力會(huì)產(chǎn)生一定的影響，左氧氟沙星會(huì)造成新生兒軟骨發(fā)育障礙，所以臨床上在治療新生兒肺炎中應(yīng)謹(jǐn)慎用藥[15]。隨著抗生素藥物的廣泛使用，導(dǎo)致臨床上不斷出現(xiàn)單一或多重耐藥致病菌，其耐藥性發(fā)展速度將新抗生素研發(fā)進(jìn)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋離身后。臨床上如何合理使用抗生素，避免常見(jiàn)致病菌產(chǎn)生耐藥性，是醫(yī)務(wù)工作者需要作出認(rèn)真考慮的問(wèn)題。熟悉掌握抗生素特性及適用范圍，詳細(xì)了解本地致病菌譜以及這些致病菌對(duì)抗生素的敏感性，加強(qiáng)對(duì)病原菌檢測(cè)的重視程度，在了解致病菌詳細(xì)情況的前提下，盡量減少?gòu)V譜抗生素的使用，治療過(guò)程中監(jiān)控致病菌對(duì)抗生素的耐藥情況的變化，堅(jiān)持分批、分期、交替抗生素使用原則，可顯著降低致病菌耐藥性的發(fā)展。目前，青霉素仍是臨床治療新生兒感染性肺炎的首選抗生素。但隨著病原菌耐藥性的增強(qiáng)以及高效廣譜抗生素的不斷應(yīng)用于臨床，使得青霉素逐漸趨向于聯(lián)合用藥為主。頭孢菌素類(lèi)抗生素用于治療新生兒感染性肺炎范圍不斷增加，醫(yī)院新生兒感染性肺炎應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)和頭孢哌酮/舒巴坦類(lèi)抗生素可及時(shí)有效地控制病情發(fā)展。

抗生素在治療小兒感染性肺炎的同時(shí)，容易造成新生兒產(chǎn)生抗生素相關(guān)性腹瀉，此類(lèi)腹瀉主要是用于抗生素的使用造成胃腸道菌群失調(diào)以及抗生素自身毒副作用所導(dǎo)致，是臨床上較為常見(jiàn)的抗生素不良反應(yīng)，根據(jù)不同抗生素，其發(fā)生率各不相同，一般為5%～39%[16]?？股叵嚓P(guān)性腹瀉的發(fā)生一般與以下幾種因素有關(guān)：①胃腸道菌群失調(diào)，這是引起抗生素相關(guān)性腹瀉的最主要原因；②抗生素的使用影響膽汁酸和糖代謝；③小兒胃腸免疫功能發(fā)育不完善，在受到抗生素刺激也可能會(huì)發(fā)生腹瀉。隨著臨床上腸道微生態(tài)概念的提出，相關(guān)生物制劑廣泛應(yīng)用于腸胃菌群失調(diào)的改善。這為改善在使用抗生素治療小兒感染性肺炎過(guò)程中造成的腸道微生態(tài)失衡提供了新思路。臨床上使用的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑一般為含有嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌等腸道有益菌的活菌片，能補(bǔ)充因使用抗生素而導(dǎo)致數(shù)量下降的人體優(yōu)勢(shì)菌群。腸道中優(yōu)勢(shì)菌群共同占據(jù)腸黏膜表面，形成一道生物學(xué)屏障，阻止外來(lái)致病菌侵入體內(nèi)。同時(shí)腸道優(yōu)勢(shì)菌群還能通過(guò)自身代謝產(chǎn)生乳酸，調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)[17]。治療過(guò)程中，在口服微生態(tài)制劑的同時(shí)，輔以口服維生素B2，還可以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、黏膜發(fā)育關(guān)系密切[9]，具有促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)、消化功能恢復(fù)的作用。

治愈率是評(píng)價(jià)藥物療效的一個(gè)重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，三個(gè)觀(guān)察新生兒肺炎治愈率之間并無(wú)明顯差異，這說(shuō)明廣譜類(lèi)頭孢抗菌素以及聯(lián)合用藥效果并不優(yōu)與青霉素類(lèi)基礎(chǔ)抗生素，青霉素類(lèi)抗生素仍然值得臨床使用。頭孢組、青霉素組、聯(lián)合用藥組治愈時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明青霉素類(lèi)基礎(chǔ)抗生素在治療新生兒肺炎時(shí)并不差于廣譜累頭孢菌素及聯(lián)合用藥組。對(duì)腸道微生態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用能明顯降低腸道內(nèi)雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量，使腸桿菌等有害菌數(shù)量增加，造成腸道微生態(tài)失去平衡，危及新生兒健康。

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