冠狀動(dòng)脈慢血流與內(nèi)皮功能損傷的相關(guān)性研究

王 濤，李 遠(yuǎn)，肖文良，姜志安，張曉光，殷洪山，趙淑健，張 松，楊增芯

冠狀動(dòng)脈慢血流 (coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指排除冠狀動(dòng)脈痙攣、血栓、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心臟瓣膜病、結(jié)締組織病等因素的影響，在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈存在明顯病變，但冠狀動(dòng)脈血流速度減慢的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象早在1972年Tambe等［1］首先報(bào)道，此后隨著冠狀動(dòng)脈造影 (CAG)的普及，CSF現(xiàn)象逐漸被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，并引起人們的關(guān)注。目前，關(guān)于CSF的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，亦缺乏有效的治療方法。本研究通過(guò)比較分析CAG對(duì)照患者、CSF患者和冠狀動(dòng)脈狹窄患者血漿一氧化氮 (NO)和內(nèi)皮素－1(ET－1)的差異，探討血管內(nèi)皮功能損傷與CSF發(fā)生的關(guān)系，為臨床診治CSF提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年3月在我院因典型或不典型胸痛發(fā)作懷疑有冠心病行CAG檢查診斷為CSF〔即TIMI血流分級(jí) (CTFC) ＞27幀〕的患者85例 (慢血流組)，單支或多支冠狀動(dòng)脈狹窄＞70%的患者85例 (狹窄組)，并隨機(jī)選取同期CAG顯示血流正常 (即CTFC≤27幀)的85例作為對(duì)照組。入選患者均排除既往有心肌梗死、冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈夾層、心肌病、瓣膜病、充血性心力衰竭、肝腎功能不全、結(jié)締組織病等。

1.2 冠狀動(dòng)脈血流速度的測(cè)量 從股動(dòng)脈途徑或橈動(dòng)脈采用Judkins技術(shù)行選擇性CAG，于不同體位采集完整的圖像，進(jìn)行左、右CAG，前冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200μg。冠狀動(dòng)脈病變及冠狀動(dòng)脈血管直徑由2位有經(jīng)驗(yàn)介入醫(yī)師獨(dú)立分析確定。TIMI幀數(shù)也由2位介入醫(yī)師分別測(cè)定，取其平均值。采用校正的CTFC判定冠狀動(dòng)脈血流速度，CTFC幀數(shù)＞27幀被判定為CSF。

1.3 ET－1和NO的測(cè)定 所有入選對(duì)象入院后，保持空腹12h，CAG次日清晨抽靜脈血共計(jì)4ml，分別注入含30μl10%乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA－2Na)40μl和抑肽酶20μl的真空采血管2ml和含EDTA－2Na抗凝的真空采血管2ml，混勻后4℃，4000rpm離心10min分離血漿，取上清液分裝于1.5ml EP管，編號(hào)后保存于－80℃低溫冰箱，集中測(cè)定。以放射免疫法測(cè)定ET－1水平，以比色法測(cè)定NO水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以 ()表示，多組間比較采用ANOVA單因素方差分析，兩組間比較采用SNK－q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);對(duì)影響CSF的因素進(jìn)行多元Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、冠心病家族史、空腹血糖、總膽固醇 (TC)、收縮壓、舒張壓及心率等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);慢血流組、狹窄組患者吸煙比例、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和尿酸與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表1)。

2.2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 3組患者血漿NO和ET－1的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。慢血流組和狹窄組血漿NO、ET－1分別與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);慢血流組血漿NO、ET－1與狹窄組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表2)。

2.3 多元Logistic回歸分析 在校正了年齡、體質(zhì)指數(shù)、冠心病家族史、空腹血糖、TC、血壓、心率后，NO降低 (P=0.000，OR=0.902)，ET－1升高 (P=0.014，OR=1.238)，LDL－C升高 (P=0.007，OR=2.908)，HDL－C降低 (P=0.013，OR=0.218)，尿酸增高 (P=0.000，OR=1.031)，男性 (P=0.032，OR=3.406)，吸煙 (P=0.000，OR=10.531)是CSF的危險(xiǎn)因素。

表2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

表2 3組患者血漿NO和ET－1的比較 ()Table 2 Comparison of plasma NO and ET－1 in 3 groups

組別 例數(shù) NO(μmol/L) ET－1(ng/L)85 47.86±13.29 15.55±2.24慢血流組 85 35.14±11.37 17.21±3.52狹窄組 85 26.351±7.72 22.06±5.77 F對(duì)照組77.265 54.300 P值值0.000 0.000

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in 3 groups

3 討論

近年來(lái)，隨著CAG的人數(shù)日益增多，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生關(guān)注CSF現(xiàn)象。TIMI－ⅢA試驗(yàn)顯示，391例急性冠脈綜合征患者發(fā)病12h內(nèi)行CAG術(shù)，14%患者的心外膜冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄病變，其中1/3患者存在CSF［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF發(fā)生于左冠前將支 (LAD)共50例，回旋支 (LCX)共35例，右冠狀動(dòng)脈 (RCA)共20例。Beltrame等［3］發(fā)現(xiàn)CSF現(xiàn)象可以導(dǎo)致心肌缺血、急性冠脈綜合征、致死性室性心律失常，甚至急性心肌梗死的發(fā)生，加重了患者和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。2006年，Amasyali等［4］報(bào)道了1位CSF患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心室纖顫，最終導(dǎo)致心源性死亡，他們推測(cè)CSF現(xiàn)象在心室纖維性顫動(dòng)的發(fā)病上起了很重要的作用。但是CSF現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有研究認(rèn)為CSF現(xiàn)象與內(nèi)皮功能損傷引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙有關(guān)，其證據(jù)來(lái)源是心肌組織病理活檢［5－6］。內(nèi)皮依賴與非依賴性血管舒張異?？赡苁俏⒀芄δ苷系K的原因，內(nèi)皮因子是調(diào)節(jié)血管張力的主要因素。評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能損傷具有代表性的血漿指標(biāo)是ET－1和NO，血管內(nèi)皮功能損傷表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈和體循環(huán)血漿ET－1水平升高，NO水平降低，兩者的平衡失調(diào)可能與CSF的發(fā)生有密切的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，慢血流組和狹窄組患者血漿ET－1水平均高于對(duì)照組;慢血流組和狹窄組患者血漿NO水平均低于對(duì)照組，推斷CSF現(xiàn)象的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能損傷密切相關(guān)。血管內(nèi)超聲 (IVUS)可檢出早期的內(nèi)膜增生和斑塊形成，大多數(shù)CSF患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)存在早期動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)，但常規(guī)的冠狀動(dòng)脈造影不能發(fā)現(xiàn)這些病變。Pekdemir等［7］應(yīng)用IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，CSF患者的冠狀動(dòng)脈存在廣泛的內(nèi)膜增厚 (非狹窄性粥樣硬化改變)。2008年，Camsari等［8］發(fā)現(xiàn)CSF患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜平均厚度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度存在相關(guān)性。因此，有學(xué)者認(rèn)為CSF可能是動(dòng)脈粥樣硬化早期階段的一種表現(xiàn)形式［9－10］，動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制參與CSF現(xiàn)象的發(fā)生，血管內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的冠心病危險(xiǎn)因素LDL－C和HDL－C依然是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同樣說(shuō)明CSF很可能進(jìn)一步發(fā)展為冠心病。Erbay等［11］提出TIMI幀數(shù)的增加可以作為吸煙對(duì)冠狀動(dòng)脈循環(huán)損害的指標(biāo)。吸煙可以通過(guò)降低NO生物利用度、增加ET－1釋放以及直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)影響內(nèi)皮功能。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)慢血流組患者中吸煙比例明顯高于對(duì)照組。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)尿酸水平增高是CSF的危險(xiǎn)因素［12－13］，本次研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)慢血流組患者尿酸水平高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了這一推論。尿酸可能通過(guò)參與炎癥反應(yīng)，滅活NO以及放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能從而參與CSF現(xiàn)象的形成。此外，高尿酸血癥患者尿酸結(jié)晶析出，沉積于血管內(nèi)壁，直接損傷血管內(nèi)膜，誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化［14］。

CSF現(xiàn)象已經(jīng)引起臨床心血管醫(yī)師的重視，其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮功能損傷關(guān)系密切，長(zhǎng)期吸煙、血尿酸增高損傷血管內(nèi)皮功能，推測(cè)它們可能參與CSF現(xiàn)象發(fā)生的病理生理過(guò)程。CSF現(xiàn)象可能是動(dòng)脈粥樣硬化早期階段的一種表現(xiàn)形式。目前關(guān)于CSF現(xiàn)象研究還不夠深入，CSF現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素以及臨床診治都有待于進(jìn)行更深入的探討和研究。

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