不同劑量靜脈丙種球蛋白或加甲潑尼龍治療無(wú)反應(yīng)川崎病患兒療效觀察

張永蘭 杜忠東 付培培

川崎病( KD) 急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是發(fā)病10 d 內(nèi)使用IVIG 2 g·kg-1及阿司匹林50 mg·kg-1( 本文簡(jiǎn)稱標(biāo)準(zhǔn)方案) 。標(biāo)準(zhǔn)方案可有效縮短發(fā)熱時(shí)間，減少冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率。文獻(xiàn)報(bào)道10% ～25%的KD 患兒在初次IVIG治療后仍發(fā)熱或熱退再次發(fā)熱，稱為IVIG 無(wú)反應(yīng)性KD。對(duì)無(wú)反應(yīng)KD 患兒的治療方案存在爭(zhēng)議。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)( AHA) 推薦對(duì)首次IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒再次應(yīng)用2 g·kg-1IVIG 治療［1］，證據(jù)來(lái)源于系列病例分析和質(zhì)量較差的病例對(duì)照研究，證據(jù)水平為C 級(jí)。國(guó)內(nèi)目前對(duì)首次IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒再次應(yīng)用IVIG 劑量的研究較少，臨床對(duì)無(wú)反應(yīng)KD 患兒使用2 g·kg-1或1 g·kg-1IVIG 再治療都存在，而且1 g·kg-1IVIG 再治療也取得了一定的效果。近10 年還有學(xué)者建議對(duì)于IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒加用甲潑尼龍治療［2］，但甲潑尼龍治療也一直存在爭(zhēng)議。本文通過(guò)回顧性病例復(fù)習(xí)，以冠狀動(dòng)脈損傷作為結(jié)局指標(biāo)，在僅考慮藥物費(fèi)用的前提下，比較IVIG 治療無(wú)反應(yīng)KD 患兒再次應(yīng)用IVIG 或加甲潑尼龍的療效。

1 方法

1.1 KD 及其冠狀動(dòng)脈瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①KD 依據(jù)第7 次世界小兒川崎病研討會(huì)( 日本Hakone，2002) 修訂的診斷KD 指南［3］。②不完全KD 按照美國(guó)兒科學(xué)會(huì)及心臟學(xué)會(huì)2004 年聯(lián)合制定的診療程序［1］中的標(biāo)準(zhǔn)。③IVIG 無(wú)反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn):KD 患兒在發(fā)病后接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療，IVIG 無(wú)論1 次或分次注射后48 h 患兒體溫仍≥38℃［4］。④超聲心動(dòng)圖檢查冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn):參照deZorzi 等［5］制定的冠狀動(dòng)脈正常值公式計(jì)算相應(yīng)冠狀動(dòng)脈正常值均數(shù)，并計(jì)算其Z 值，若Z ＞2.5 則表示有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。⑤超聲心動(dòng)圖檢查冠狀動(dòng)脈瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn):冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≤4 mm 為輕度擴(kuò)張，～8 mm 為中等冠狀動(dòng)脈瘤，＞8 mm 為巨大冠狀動(dòng)脈瘤［3］。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①出院診斷包括KD 的病歷； ②KD急性期的治療遵循標(biāo)準(zhǔn)方案；③病歷臨床資料完整，不影響重新評(píng)價(jià)KD 診斷及其冠狀動(dòng)脈損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性期KD:病程＞2 個(gè)月，患兒臨床癥狀消失，因冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤住院；②外院診斷為KD 并已行IVIG 治療者。

1.4 無(wú)反應(yīng)KD 患兒治療方法和分組考慮 在診斷KD 后接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療基礎(chǔ)上，歸納為如下6 種IVIG 或加甲潑尼龍的給藥方法:①IVIG 2 g·kg-1；②IVIG 2 g·kg-1加甲潑尼龍；③1 次IVIG 1 g·kg-1；④IVIG 1 g·kg-1后加用甲潑尼龍； ⑤2 次IVIG 1 g·kg-1；⑥2 次IVIG 1 g·kg-1后加用甲潑尼龍。需要說(shuō)明的是本研究治療方案甲潑尼龍的劑量為2 mg·kg-1×3 d。鑒于為回顧性歸納以上6 種IVIG或加甲潑尼龍的給藥方法，本文分為IVIG 2 g 組( 含上述給藥方法①和②) ，IVIG 1 次1 g 組( 含上述給藥方法③和④) ，IVIG 2 次1 g 組( 含上述治療方法⑤和⑥) 。

1.5 觀察指標(biāo)及定義 ①敏感: 接受不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍治療后48 h 患兒體溫降至38℃以下；②冠狀動(dòng)脈損傷:以接受不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍治療2 周后超聲心動(dòng)圖結(jié)果判斷，包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤。

1.6 IVIG 和甲潑尼龍費(fèi)用計(jì)算 IVIG 每支2.5 g，50 mL，561 元人民幣( 華蘭生物工程重慶有限公司) ； 甲潑尼龍每支40 mg，30.3 元人民幣( 輝瑞制藥有限公司) 。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以百分比表示。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2002 年1 月至2010 年12 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院住院確診KD 患兒共1 485 例，剔除未使用IVIG 治療29 例，剔除診斷KD 10 d 后使用IVIG 治療199 例，在KD 急性期接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)反應(yīng)KD 230例，發(fā)生率18. 3%。其中男154 例，女76 例，男女比為2.02∶1。年齡2 個(gè)月至12 歲，中位年齡2 歲2 個(gè)月，93.0%的患兒年齡＜5 歲。

2.2 不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍?jiān)僦委熆傮w情況 230例對(duì)首次IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒均通過(guò)不同IVIG 劑量或加用甲潑尼龍最終均達(dá)到了敏感。40 例再次接受2 g·kg-1治療，36 例敏感( 90.0%) ，4 例無(wú)反應(yīng)加用甲潑尼龍治療敏感；190 例再次接受了1g·kg-1的IVIG 治療，123 例敏感(64.7%) ，67 例無(wú)反應(yīng)病例中，7 例加用甲潑尼龍敏感，60例又再次給予了1g·kg-1的IVIG 治療中25 例敏感，余35例加用甲潑尼龍治療敏感。

2.3 不同劑量IVIG 再治療敏感情況 表1 顯示，不加甲潑尼龍時(shí)，IVIG 2 g 組與IVIG 1 次1 g 組敏感率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，36/40( 90%) vs 123/190( 64.7%) ，χ2=9.882，P ＜0.01；IVIG 2 g 組與IVIG 1 次1 g 組、IVIG 2 次1 g 組敏感率之和差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，36/40( 90%) vs 148/190(77.9%) ，χ2=3.026，P=0.082。

表1 IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍治療效果( n/n)Tab 1 The comparison of incidence of coronary artery anomalies between steroid and additional IVIG treatment for initial IVIG non-response KD patients( n/n)

2.4 不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍?jiān)僦委煿跔顒?dòng)脈損傷情況 對(duì)首次IVIG 敏感的1 027 例患兒中冠狀動(dòng)脈損傷237例(23.1%) ，其中冠狀動(dòng)脈瘤占3.2%( 33/237) ； 對(duì)首次IVIG 無(wú)反應(yīng)的230 例患兒中冠狀動(dòng)脈損傷96 例(41.7%) ，其中冠狀動(dòng)脈瘤占25.0%( 24/96) ； 首次IVIG治療無(wú)反應(yīng)KD 患兒較首次IVIG 敏感KD 患兒冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率顯著增高( 41.7% vs 23.1%，χ2= 33. 608，P =0.000) 。

表1 顯示，230 例對(duì)首次IVIG 不敏感的患兒中，不加甲潑尼龍時(shí)，IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g 和IVIG 2 次1 g 組中IVIG 敏感184 例，發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷81 例(44.0%) ，上述3 組IVIG 不敏感46 例，加甲潑尼龍治療后均敏感，發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷15 例(32.6%) ；加與不加甲潑尼龍治療的KD患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=1.971，P=0.183) 。

IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g 和IVIG 2 次1 g 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分別為32.5%(13/40) 、31.6%( 60/190) 和38.3%(23/60) ，3 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=0.947，P =0.623) 。不加甲潑尼龍時(shí)，IVIG 2 g、IVIG 1 次1 g和IVIG 2 次1 g 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分別為36.1%(13/36) 、46.3%(57/123) 和44.0%(11/25) ，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=1.183，P=0.554) 。

2.5 不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍?jiān)僦委熧M(fèi)用分析 IVIG 1 g·kg-1費(fèi)用224.4 元，甲潑尼龍2 mg·kg-1×3 d 費(fèi)用4.5 元。甲潑尼龍?jiān)诳傮w治療中費(fèi)用比例非常低。

3 討論

KD 至今病因不明，大部分學(xué)者認(rèn)為常規(guī)抗原或超抗原介導(dǎo)的免疫功能紊亂是基本病理改變，應(yīng)用2 g·kg-1IVIG 可以減輕異常的免疫反應(yīng)，降低細(xì)胞因子水平，改善臨床癥狀，減輕冠狀動(dòng)脈的損傷。本研究9 年間住院診斷KD 患兒1 485 例，首劑未使用IVIG 僅為29 例，其余病例首劑均使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療，說(shuō)明診斷為KD 后首劑采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療是醫(yī)生普遍的共識(shí)。對(duì)IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 再治療成為治療的難點(diǎn)。

本研究對(duì)9 年間單中心住院KD 患兒的臨床資料進(jìn)行分析顯示，IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 發(fā)生率為18.3%，與美國(guó)、日本和泰國(guó)的報(bào)道相似，美國(guó)［6，7］近年報(bào)道IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 發(fā)生率為18% ～22%，日本報(bào)道IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 發(fā)生率為15% ～20%［2］，泰國(guó)Sittiwangkul 等［8］報(bào)道IVIG 無(wú)反應(yīng)KD發(fā)生率是18.6%。

本文IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率明顯高于IVIG 敏感的患兒(41.7% vs 23.1%) 。Sittiwangkul等［8］對(duì)70 例KD 患兒的研究顯示，對(duì)初始IVIG 2 g·kg-1無(wú)反應(yīng)者較敏感者有更高的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率。與本文結(jié)果一致，提示對(duì)IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒需要提高警惕，積極治療。

本文數(shù)據(jù)為回顧性收集既往9 年間單中心的首次IVIG 無(wú)反應(yīng)的KD 患兒資料230 例，不論再次應(yīng)用IVIG 或加甲潑尼龍的方式如何，也不論再次應(yīng)用IVIG 或加甲潑尼龍時(shí)醫(yī)生是出于什么樣的考慮，但I(xiàn)VIG 2 g、1 次1 g 和2 次1 g 組體溫最終均降至38℃以下。這一臨床數(shù)據(jù)可能存在以下幾點(diǎn)不足，①美國(guó)AHA 推薦對(duì)首次IVIG 無(wú)反應(yīng)KD患兒再次應(yīng)用2 g·kg-1IVIG 治療［1］，本文數(shù)據(jù)中僅有17.4%(40/230) 醫(yī)生和患兒選擇美國(guó)AHA 推薦治療方案，實(shí)際治療過(guò)程中因?yàn)橘M(fèi)用等問(wèn)題選擇了IVIG 1 g·kg-1再治療在臨床上是存在的；②由于是回顧性的數(shù)據(jù)不能完全以費(fèi)用問(wèn)題而掩蓋以疾病病情而選擇不同劑量IVIG 的可能；③同樣由于回顧性的資料亦不能明確在接受不同劑量IVIG 的基礎(chǔ)上，加用甲潑尼龍治療可能遵循的原則。但在本文設(shè)定的以接受不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍治療2 周后冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生方面，3 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷分別為32.5%、31.6%和38.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明對(duì)首劑IVIG 無(wú)反應(yīng)的KD 再次應(yīng)用不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍冠狀動(dòng)脈損傷的結(jié)局是一致的?；谝陨辖Y(jié)論，美國(guó)AHA 推薦對(duì)IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒再次應(yīng)用IVIG 2 g·kg-1治療方案的療效是肯定的，但還有另外的方案可以探討，如在不加甲潑尼龍治療時(shí)，IVIG 1 g·kg-1給藥至少也有64.7%( 123/190) 的IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒達(dá)敏感，甚至是冠狀動(dòng)脈損傷的結(jié)局不比IVIG 2 g·kg-1給藥差，卻在藥費(fèi)上減少了一半，當(dāng)然對(duì)IVIG 1 g·kg-1給藥不敏感的KD患兒至少還有兩種方案可以選擇，一是加用甲潑尼龍(2 mg·kg-1×3 d) ，二是再次IVIG 1 g·kg-1給藥。

由于IVIG 2 次1 g 組的病例來(lái)源于IVIG 1 次1 g 組不敏感病例，IVIG 2 次1 g 組病例可能經(jīng)歷了比IVIG 2 g 組和IVIG 1 次1 g 組更長(zhǎng)的治療時(shí)間，可能對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷造成影響，但不論是從3 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的差異性，還是不加甲潑尼龍時(shí)，3 組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的差異性，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明IVIG 2 次1 g 組病例并沒(méi)有因?yàn)榻?jīng)歷了比IVIG 2 g 組和IVIG 1 次1 g 組更長(zhǎng)的治療時(shí)間，而導(dǎo)致發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。

美國(guó)AHA 推薦對(duì)第2 次IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 可給予甲潑尼龍30 mg·kg-1×3 d 治療，而Newburger 等［9］將KD 患兒分為2 組，一組在首次應(yīng)用IVIG 2 g·kg-1后加用甲潑尼龍，另一組在使用IVIG 2 g·kg-1后給予安慰劑，結(jié)果顯示在加用甲潑尼龍患兒僅在ESR 和CRP 方面恢復(fù)較快，發(fā)熱時(shí)間、住院時(shí)間和再次使用IVIG 的可能性均沒(méi)有明顯不同。不僅在第2 次IVIG 無(wú)反應(yīng)是否給予甲潑尼龍存在爭(zhēng)議，在甲潑尼龍的使用劑量上也存在較大的差別，Kobayashi等［10］觀察248 例KD 患兒，均首次給予IVIG 2 g·kg-1同時(shí)加用阿司匹林30 mg·kg-1，對(duì)其中重癥KD 加用甲潑尼龍2 mg·kg-1×15 d 直到CRP 恢復(fù)正常，結(jié)果顯示加用甲潑尼龍組冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，不良反應(yīng)兩組相似。Miura 等［11］的研究顯示對(duì)于兩次IVIG 無(wú)反應(yīng)的患兒加用甲潑尼龍30 mg·kg-1×3 d 后改為口服潑尼松龍，可有效減少冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生。本研究3 組在不同劑量IVIG 治療不敏感時(shí)，部分患兒采用較小劑量甲潑尼龍和較短的時(shí)間(2 mg·kg-1×3 d) 治療，均達(dá)到了敏感。Miura 等［11］研究發(fā)現(xiàn)大劑量甲潑尼龍可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、血糖升高和血壓升高的不良反應(yīng)，本文加甲潑尼龍治療的病例未見(jiàn)心率、血壓和血糖等不良反應(yīng)，可能與應(yīng)用較小劑量、較短時(shí)間甲潑尼龍有關(guān)。

由于甲潑尼龍?jiān)诳傮w治療中費(fèi)用比例非常低，IVIG 1次1 g 組中IVIG 1 g·kg-1加甲潑尼龍藥費(fèi)用幾乎是IVIG 2 g 組的一半，提示IVIG 無(wú)反應(yīng)的KD 患兒中，因經(jīng)濟(jì)條件所限不能行IVIG 2 g·kg-1再治療者，可以考慮先行IVIG 1 g·kg-1治療，仍不敏感時(shí)可選擇甲潑尼龍(2 mg·kg-1×3 d) 給藥方案，得出這一方案除了藥物費(fèi)用因素的考慮外，還基于加與不加甲潑尼龍治療的KD 患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)然也可選擇再次IVIG 1 g·kg-1治療。

本文回顧性總結(jié)了230 例IVIG 無(wú)反應(yīng)KD 患兒不同劑量IVIG 或加甲潑尼龍的療效，IVIG 1 次1 g 組在敏感指標(biāo)、冠狀動(dòng)脈損傷總體評(píng)價(jià)上與IVIG 2 g 組相當(dāng)，甚至在藥物費(fèi)用上還有優(yōu)勢(shì)，為進(jìn)一步前瞻性設(shè)計(jì)IVIG 無(wú)反應(yīng)KD治療的研究假設(shè)提供了線索。

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