羥基喜樹堿、小劑量結(jié)核菌素交替膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果

陶照瑞，孫志廣，席國瑞，董艷君，李宏志，李英杰

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061001)

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，臨床治療以外科手術(shù)切除為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。因此，術(shù)后常輔以膀胱灌注化療。常用的術(shù)后膀胱灌注化療藥物為羥基喜樹堿(HCPT)，是目前惟一能夠選擇性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopolⅠ)的抗癌藥，能控制DNA的復(fù)制、阻斷DNA的合成、干擾細(xì)胞分裂周期，并使染色體DNA產(chǎn)生裂、降解等多種效應(yīng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，非特異性免疫增強(qiáng)劑結(jié)核菌素(BCG)能夠作用于膀胱逼尿肌，減少淺表癌浸潤性進(jìn)展，促使腫瘤細(xì)胞脫落、壞死。但常規(guī)劑量下，其毒副反應(yīng)較多，部分患者不能耐受而被迫中止治療。2001年1月～2010年12月，我們采用HCPT、小劑量BCG交替膀胱灌注預(yù)防術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)患者129例，取得較好效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院接受膀胱癌手術(shù)患者258例，均為首次診斷，且經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。所有患者臨床分期為 Tis、Ta、T1、T2期，或部分 T3a期且病理分級≤Ⅱ級患者，并排除:①年齡≥80歲，同時(shí)患有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全患者;②不能定期來院復(fù)診患者;③臨床分期為T3a期以上且病理分級＞Ⅱ級患者。隨機(jī)將患者分為HCPT和小劑量BCG交替灌注組(A組)、HCPT灌注組(B組)各129例。其中，A組男105例、女24例，年齡31～78歲，膀胱單發(fā)腫瘤92例、多發(fā)腫瘤37例，分化程度:高分化41例、中分化76例、低分化12例，臨床分期:Ta期26例、T1期28例、T2期69例、T3a期6例，術(shù)式:經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)66例、膀胱部分切除術(shù)63例;B組男103例、女26例，年齡32～79歲，膀胱單發(fā)腫瘤90例、多發(fā)腫瘤39例，分化程度:高分化39例、中分化77例、低分化13例，臨床分期:Ta期28例、T1期29 例、T2期67 例、T3a期5 例，術(shù)式:經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)65例、膀胱部分切除術(shù)64例。兩組臨床資料具有可比性。所有患者在接受治療前告知可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ①術(shù)中灌注:所有患者手術(shù)結(jié)束前用HCPT 40 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注并保留30 min。②A組:術(shù)后第7天用HCPT 10 mg+生理鹽水20 mL膀胱灌注，第14天用BCG 10 mg+生理鹽水40 mL膀胱灌注;之后HCPT和BCG每隔3 d交替灌注1次，即術(shù)后第17天灌注HCPT，第20天灌注BCG，以后依次類推至術(shù)后第56天。術(shù)后63 d開始HCPT和BCG每隔1周交替灌注1次，各灌注8次;術(shù)后183 d開始每隔15 d兩種藥物交替灌注1次，各灌注8次;術(shù)后438 d開始每隔1個月兩種藥物交替灌注1次至術(shù)后2年;兩種藥物灌注劑量同術(shù)后首次灌注。③B組:自術(shù)后7 d起用HCPT 10 mg+生理鹽水20 mL膀胱灌注，每周灌注1次，至術(shù)后第56天;自術(shù)后第70天開始每隔2周灌注1次，共8次;自術(shù)后第198天開始每隔1個月灌注1次，共8次;自術(shù)后468 d開始每隔2個月灌注1次至術(shù)后2年;藥物灌注劑量同術(shù)后首次灌注。④注意事項(xiàng):患者在灌注前4 h禁飲水，并排空膀胱;將藥物經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱后，囑患者仰臥位、俯臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位各15 min，使藥物與膀胱各壁充分接觸，并使藥液在膀胱內(nèi)存留1 h。

1.2.2 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo):灌注期間每個月行血常規(guī)(白細(xì)胞總數(shù))、尿常規(guī)(紅細(xì)胞、白細(xì)胞和膿細(xì)胞)及心電圖檢查1次，每3個月檢查1次膀胱鏡;2年后每半年復(fù)查1次膀胱鏡，必要時(shí)隨時(shí)復(fù)查膀胱鏡。每次復(fù)查時(shí)要記錄與膀胱灌注相關(guān)的毒副反應(yīng)(非細(xì)菌膀胱炎、血尿、低熱等)。判定標(biāo)準(zhǔn):①非細(xì)菌性膀胱炎:治療中出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難，尿常規(guī)無白細(xì)胞和膿細(xì)胞;②血尿:肉眼血尿，離心尿液每高倍鏡視野中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3個為鏡下血尿;③低熱:腋下體溫37.3～38℃;④血象異常:白細(xì)胞總數(shù)低于4×109/L;⑤心電圖異常:竇性心動過緩、T波低平、ST段下移、房性早搏和室性早搏等;⑥膀胱腫瘤復(fù)發(fā):膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)新生腫瘤并活檢明確診斷。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 本研究共進(jìn)行60個月隨訪觀察。隨訪期間，共死亡5例，1例死于術(shù)后23個月，其余4例死于術(shù)后25～60個月;A組1例死于慢性阻塞性肺疾病伴雙肺感染、1例死于急性心肌梗死，B組1例死于腦出血、2例死于急性心肌梗死。2006年前病例失訪7例(均發(fā)生于術(shù)后25～60個月)，A組3例、B組4例。統(tǒng)計(jì)完全獲得隨訪23～60個月的情況，共復(fù)發(fā)76例。A組27例復(fù)發(fā)，其中多發(fā)腫瘤患者復(fù)發(fā)18例(仍為多發(fā)者11例)，單發(fā)腫瘤患者復(fù)發(fā)9例(均為單發(fā));低分化者復(fù)發(fā)8例，中分化者復(fù)發(fā)19例;T1期復(fù)發(fā)10例，T2期復(fù)發(fā)16例，T3a期復(fù)發(fā)1例，總復(fù)發(fā)率20.93%(27/129);術(shù)后25～60個月復(fù)發(fā)者中2例由T2進(jìn)展為T3，1例由T1進(jìn)展為T2。B組49例復(fù)發(fā)，其中多發(fā)腫瘤患者復(fù)發(fā)23例(仍為多發(fā)者15例)，單發(fā)腫瘤患者復(fù)發(fā)26例(仍為單發(fā));低分化者復(fù)發(fā)10例，中分化者復(fù)發(fā)36例，高分化者3例;T1期復(fù)發(fā)12例，T2期復(fù)發(fā) 35例，T3a期復(fù)發(fā) 2例，總復(fù)發(fā)率37.98%(49/129);49例復(fù)發(fā)者中，4例由T2進(jìn)展為T3，1例由T1進(jìn)展為T2。兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較見表1。

表1 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較［例(%)］

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組灌注治療后均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛等非細(xì)菌性膀胱炎的癥狀，1 d左右自行消失。灌注期間出現(xiàn)血尿，膀胱鏡檢查示膀胱黏膜彌漫性充血，給予口服抗生素，囑患者多飲水，2 d后血尿消失。灌注期間均有血象異常，給予升白細(xì)胞藥物后恢復(fù)正常。灌注期間出現(xiàn)低熱8例，未予特殊處置，1 d左右恢復(fù)正常。灌注期間所有患者未發(fā)現(xiàn)脫發(fā)及心電圖異常。兩組灌注治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組灌注治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［例(%)］

3 討論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率可高達(dá)80%［1］。膀胱內(nèi)灌注藥物治療可消除殘余病變或原位癌，降低或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤發(fā)生浸潤，提高患者的生存率和生存質(zhì)量［2］。常用于術(shù)后膀胱灌注的藥物有化療藥和免疫制劑兩大類。但各種灌注藥物的療效目前尚無定論。

HCPT是從我國中草藥植物喜樹提取出的新抗癌藥物，是目前惟一能夠選擇性抑制DNA TopolⅠ的抗癌藥。HCPT的分子量為364.34 kD，基本不被膀胱黏膜吸收，因此全身反應(yīng)也輕微。HCPT通過抑制TopolⅠ將DNA斷端重新接合的正常功能，并進(jìn)一步造成DNA損傷，從而控制DNA的復(fù)制，阻斷DNA的合成，干擾細(xì)胞分裂周期，并使染色體DNA產(chǎn)生裂、降解等多種效應(yīng)，在機(jī)體多種調(diào)控蛋白協(xié)同作用下，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡［3］。

BCG為非特異性免疫增強(qiáng)劑［4］，能穿透深層到達(dá)并作用于膀胱逼尿?。?］，是目前證實(shí)的惟一能夠減少淺表癌向浸潤性進(jìn)展的灌注藥物。BCG能加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，增加機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，活化T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，提高體液免疫和細(xì)胞免疫功能。此外，BCG能引起局部炎癥反應(yīng)，使黏膜下大量的淋巴細(xì)胞浸潤，尤其是大量T細(xì)胞迅速增殖，其分泌的淋巴因子(如IL-2、TNF等)大量進(jìn)入病灶，破壞腫瘤生長環(huán)境，促使腫瘤細(xì)胞脫落、壞死［6］。因此，BCG能減少全膀胱切除率，提高患者的長期存活率及生活質(zhì)量［7］。以往應(yīng)用常規(guī)劑量(75～120 mg/次)膀胱灌注取得了良好的效果［1］，可毒副反應(yīng)較多，如后尿道肉芽腫、附睪及前列腺結(jié)核、BCG性肝炎及急性腎衰等，部分患者因此被迫中止灌注治療。

膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)分為3種情況:手術(shù)中脫落種植、手術(shù)時(shí)殘留腫瘤、新生腫瘤。術(shù)后復(fù)發(fā)有2個高峰期，分別為術(shù)后100～200及600 d。術(shù)后復(fù)發(fā)的第1個高峰期與術(shù)中腫瘤細(xì)胞殘留、脫落種植密切相關(guān)，術(shù)后即刻膀胱灌注治療可以有效地殺滅這些腫瘤細(xì)胞，大大降低或延緩此種情況引起的復(fù)發(fā)［8］。復(fù)發(fā)的第2個高峰期多為新生腫瘤。為了有效控制膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的第1個高峰，術(shù)后應(yīng)早期應(yīng)用 HCPT(40 mg)膀胱灌注［9～11］。本研究中，我們采用HCPT和小劑量BCG交替膀胱灌注至術(shù)后2年，結(jié)果顯示，A組抗腫瘤作用明顯增強(qiáng)，腫瘤復(fù)發(fā)得到有效控制，術(shù)后18個月內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)，毒副反應(yīng)發(fā)生率與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，我們認(rèn)為HCPT和小劑量BCG交替膀胱灌注抗腫瘤作用明顯增強(qiáng)，腫瘤復(fù)發(fā)得到有效控制，且毒副反應(yīng)較輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

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