尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床療效及安全性

韋朝霞，祁 風(fēng)，劉祖佑，余 科，陳 莉

(廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院，廣州 510170)

在急性腦梗死的超急性期，對有適應(yīng)證的患者進(jìn)行溶栓治療可直接使梗死血管再通，改善缺血組織的灌注，從而迅速改善癥狀及預(yù)后，但因溶栓時(shí)間窗窄極大地限制了其應(yīng)用。尤瑞克林因可通過激肽原酶—激肽系統(tǒng)靶向性開啟側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流灌注，從而起到減少梗死面積、縮短療程及改善預(yù)后的作用，是溶栓治療的良好藥物。2010年1月～2012年4月，我們觀察了尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者190例，入選標(biāo)準(zhǔn):①TOAST分型均為大動(dòng)脈粥樣硬化型，伴有明顯神經(jīng)功能缺損癥狀，NIHSS評分≥4分、≤20分，發(fā)病時(shí)生命體征平穩(wěn)，無昏迷及抽搐癥狀;②發(fā)病在72 h以內(nèi);③均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過頭顱CT或MRI檢查證實(shí)，并排除腔隙性腦梗死者;④首次發(fā)病，或之前曾患腔隙性腦梗死已完全恢復(fù)，未留后遺癥;⑤不伴心功能不全及嚴(yán)重肺、肝、腎功能障礙;⑥無癡呆及其他精神障礙者;⑦不伴出血、消化性潰瘍及嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)治療方案不同，分為治療組92例、對照組98例。其中，治療組男48例、女44例，年齡38～83(65.35±13.41)歲;梗死部位:主干梗死 21 例、非主干梗死71例，前循環(huán)梗死62例、后循環(huán)梗死30例;合并癥:合并糖尿病者21例、合并高血壓者73例。對照組男52例、女46例，年齡40～82(66.87±12.84)歲;梗死類型:主干梗死23例、非主干梗死75例，前循環(huán)梗死64例、后循環(huán)梗死34例;合并癥:合并糖尿病者23例、合并高血壓者75例。兩組性別、年齡、梗死部位及合并癥具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均常規(guī)給予:①抗血小板聚集藥物:拜阿司匹林、奧扎格雷納及神經(jīng)營養(yǎng)藥物奧拉西坦，并根據(jù)合并癥給予控制血壓、血糖、血脂等相應(yīng)治療;②積極治療并發(fā)癥;③病情穩(wěn)定后早期神經(jīng)康復(fù)。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組加用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))0.15 PNA+生理鹽水100 mL、1次/d靜脈滴注，時(shí)間＞1 h，連續(xù)治療10 d。

1.2.2 觀察指標(biāo)及療效評價(jià) 記錄患者入院時(shí)及第14天時(shí)NIHSS評分，評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度;于治療前、治療第14天及第90天時(shí)采用BI評分評定日常生活活動(dòng)能力;對兩組中后循環(huán)梗死患者，在治療前、治療過程中、用藥結(jié)束后及入院第14天采用德國DWL公司生產(chǎn)的Multi-Dop X2 TCD檢測儀，用2 MHz探頭經(jīng)枕窗檢查顱底椎基底動(dòng)脈各段，記錄其收縮峰血流速度(Vs)速度。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)采用1996年全國第四屆腦血管病專題會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，以基本痊愈+顯著進(jìn)步計(jì)算顯效率，以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步計(jì)算有效率。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，結(jié)果比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組基本痊愈11例，顯著進(jìn)步48例，進(jìn)步19例，無效11例，惡化或死亡3例，顯效率64.13%，有效率84.8%;對照組分別為 7、40、22、25、4 例，顯效率 47.96%，有效率70.41%。兩組顯效率和有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。

2.2 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較 見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較(分，)

表1 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較(分，)

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與對照組治療后比較，#P＜0.01

組別 n NIHSS 評分治療前 治療14 d BI 評分治療前 治療14 d 治療90 d治療組 92 11.11 ±2.49 6.19 ±2.12*# 26.14 ±11.41 61.32 ±14.14*# 82.90 ± 8.55*#對照組 98 10.93 ±2.54 7.88 ±2.39 25.68 ±14.02 52.45 ±15.43* 72.63 ±10.18*

2.3 兩組治療前后椎基底動(dòng)脈Vs比較 見表2。

表2 兩組治療前后椎基底動(dòng)脈Vs比較(cm/s，)

表2 兩組治療前后椎基底動(dòng)脈Vs比較(cm/s，)

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組治療后比較，#P ＜0.01

組別 n 治療前 治療過程中 治療結(jié)束時(shí) 治療第14天治療組 30 26.51 ±4.49 27.14 ±4.21 27.19 ±4.12 47.32 ±5.54*#對照組 34 26.53 ±4.54 26.62 ±4.02 26.88 ±4.19 34.45 ±5.43*

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 治療組1例［基礎(chǔ)血壓偏低(＜120/70 mmHg)］治療后出現(xiàn)低血壓，經(jīng)停藥、擴(kuò)容后恢復(fù);1例(冠心病無癥狀患者)出現(xiàn)急性心肌梗死，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn);1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)停藥后恢復(fù)。對照組無并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死在超急性期，其梗死區(qū)周圍存在可挽救的缺血腦組織，即缺血半暗帶，影像學(xué)可檢測到其大約出現(xiàn)在腦缺血后1 h，并持續(xù)24 h左右。如能通過治療增加腦組織灌注，搶救此半暗帶，可望減少腦梗死面積，恢復(fù)腦組織功能。既往研究已經(jīng)證實(shí)［1，2］，側(cè)支循環(huán)功能與腦血流再灌注呈正相關(guān)，是預(yù)后良好與否的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故使阻塞的腦動(dòng)脈血管再通或建立新的側(cè)支循環(huán)、增加缺血半暗帶區(qū)域的血流量、減少低灌注區(qū)域，是治療的關(guān)鍵。

尤瑞克林，即組織型激肽原酶1，可正向調(diào)節(jié)激肽原酶—激肽系統(tǒng)，在腦組織缺血后表達(dá)升高，水解激肽原釋放具有血管活性的激肽，作用于激肽受體，腦組織缺血2 h后激肽受體表達(dá)增加，且β2受體于24～48 h可達(dá)正常水平的10～12倍，通過激活一氧化氮-cGMP和前列腺環(huán)素-cAMP等信號通路，促進(jìn)血管舒張及新生血管形成。目前已有多項(xiàng)研究［3，4］在動(dòng)物腦缺血模型中證實(shí)，尤瑞克林可保護(hù)缺血腦組織受損血管的內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加腦梗死灶周的微血管密度，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的建立及側(cè)支循環(huán)的開放。李昌盛等［5］利用激光散斑成像技術(shù)觀察到，激肽原酶可靶向性開啟缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，有效改善腦血流灌注，增加腦缺血區(qū)軟腦膜血流灌注。因可定向擴(kuò)張缺血血管，故在改善病灶區(qū)血流灌注的同時(shí)不引起盜血。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組在改善神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損、改善長期預(yù)后及生活能力方面均顯示出良好療效，驗(yàn)證了以往實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

激肽原酶在腦組織早期缺氧狀態(tài)時(shí)，通過出芽形成新的毛細(xì)血管，可增加血流1.5～1.7倍;不僅如此，后期可通過增加側(cè)支動(dòng)脈的開放，可增加血流10～20倍［6］，從而持久發(fā)揮改善腦灌注作用。且無論腦梗死后閉塞血管是否再通，軟腦膜側(cè)支吻合的存在都可導(dǎo)致患者更好的長期預(yù)后。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)病72 h內(nèi)使用尤瑞克林，雖然影像學(xué)上已現(xiàn)明顯梗死病灶，缺血半暗帶已然消失，但仍可得到較高的有效率，明顯改善癥狀及預(yù)后;本研究用TCD檢測了治療組治療前后的腦血流速度發(fā)現(xiàn)，在用藥早期并不能引起血流明顯改善，但在療程結(jié)束后缺血?jiǎng)用}的血流流速出現(xiàn)顯著提高，證實(shí)按療程應(yīng)用尤瑞克林可改善恢復(fù)期缺血腦動(dòng)脈供血。以上均提示在時(shí)間選擇上，尤瑞克林在缺血組織中的作用不限于超早期，可以貫穿在整個(gè)急性期的治療過程。

［1］Bang OY，Saver JL，Kim GM，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(3):693-699.

［2］Miteff F，Levi CR，Bateman GA，et al.The independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke［J］.Brain，2009，132(Pt 8):2231-2238.

［3］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97(6):679-687.

［4］Ling L，Hou Q，Xing S，et al.Exogenous kallikrein enhances neurogenesis andangiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarctionregion and improves neurological function after focal corticalinfarction in hypertensive rats［J］.Brian Res，2008，1206:89-97.

［5］李昌盛，閔喆，湛彥強(qiáng)，等.利用激光散斑成像技術(shù)觀察尤瑞克林對腦梗塞后大鼠局部腦血流的影響［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(10):732-736.

［6］Schaper W，Scholz D.Factors regulating arteriogenesis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(7):1143-1151.