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    鹽酸厄洛替尼的合成*

    2013-09-01 02:12:36燕,王超,周莉,孫
    合成化學(xué) 2013年4期
    關(guān)鍵詞:厄洛胺基氧基

    晏 燕,王 超,周 莉,孫 健

    (1.中國科學(xué)院成都生物研究所天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

    鹽酸厄洛替尼[又名特羅凱,N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(5)]是一種新型的治療局部晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物[1~3],多項臨床研究表明其療效確切,毒副作用小,可以顯著地減輕患者的痛苦,延長患者的壽命,并且在晚期胰腺癌、頭頸部惡性腫瘤的治療中也顯現(xiàn)了一定的臨床應(yīng)用價值。其作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)與底物競爭,抑制EGFR-TK磷酸化,阻斷腫瘤細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,誘導(dǎo)其調(diào)亡[4]。

    已報道的合成5的方法較多,但概括起來僅兩種策略:一是通過4-取代喹唑啉(包括4-鹵代、4-甲氧基、4-甲硫醚及4-酰氧基喹唑啉)與間胺基苯乙炔發(fā)生 SNAr反應(yīng)制備[5~8];另一種是通過Dimroth重排合成[9]。兩種策略均需使用價格較昂貴的間胺基苯乙炔為原料。

    本文首次提出以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(2)為關(guān)鍵中間體,以鈀催化的Buchwald-Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成5。以4,5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈(1)為起始原料,經(jīng)關(guān)環(huán)[10]、Buchwald-Hartwig 交叉偶聯(lián)[11]、水解、BestmannOhira反應(yīng)[12]和最后成鹽合成 5(Scheme 1),總收率 34%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-HR-MS確認(rèn)。

    Scheme 1

    該方法首次以2與乙二醇保護(hù)的間碘苯甲醛的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)構(gòu)建C-N鍵,為5的合成提供了一條新穎的且具有工業(yè)化應(yīng)用前景的途徑。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    Avance Brucker 300 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));BioTOF Q型質(zhì)譜儀。

    HSGF254型薄層板,硅膠200目~300目,青島海洋化工廠;其余所有試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1)2的合成

    氮氣保護(hù),在圓底三頸燒瓶中依次加入1 6.65 g(25 mmol),醋酸甲脒 7.81 g(75 mmol)和乙二醇甲醚50 mL,攪拌下于120℃反應(yīng)6 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫,過濾,濾液減壓濃縮后用混合溶劑 A[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20 ∶1]重結(jié)晶得灰白色固體 2 4.76 g,收率 65%;1H NMR δ:8.32(s,1H),7.63(brs,2H),7.62(s,1H),7.12(s,1H),4.18~4.15(m,4H),3.70~3.67(m,4H),3.28(s,6H);13C NMR δ:172.75,160.78,153.73,147.64,146.07,108.15,107.45,104.20,70.30,68.34,68.12,58.46;ESI-HR-MS m/z:Calcd for C14H19N3O4{[M+H]+}294.137 6,found 294.144 8。

    (2)N-[3-(1,1-乙撐二氧甲基)苯基]-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(3)的合成

    在圓底三頸燒瓶中依次加入2 4.40 g(15 mmol),乙二醇保護(hù)的間碘苯甲醛6.20 g(23 mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3]0.82 g(0.9 mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)1.04 g(1.8 mmol),碳酸銫 9.77 g(30 mmol)及乙二醇二甲醚50 mL,攪拌下氮氣置換空氣10 min;回流反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測)。緩慢冷卻至室溫,過濾,濾液濃縮后用混合溶劑A重結(jié)晶得黃色固體 3 5.76 g,收率 81%;1H NMR δ:9.55(s,1H),8.45(s,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.40(dd,J=8.0 Hz,7.8 Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J=7.6 Hz,1H),5.75(s,1H),4.30~4.27(m,4H),4.08~4.05(m,4H),3.78~3.37(m,4H),3.35(s,6H);13C NMR δ:156.34,153.59,152.91,148.09,146.88,139.50,138.46,128.34,123.03,121.66,120.07,108.93,108.14,103.19,102,82,70.15,70.09,68.38,68.06,64.84,58.44;ESIHR-MS m/z:Calcd for C23H27N3O6{[M+H]+}442.190 0,found 442.187 2。

    (3)N-(3-甲?;交?-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉(4)的合成

    氮氣保護(hù),在圓底三頸燒瓶中加入3 4.41 g(10 mmol)的三氯甲烷(50 mL)溶液,攪拌下于0℃慢慢滴加三氟乙酸1.48 mL(20 mmol),滴畢,于30℃反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)測)。旋干溶劑得橙色固體 4 3.77 g,收率 92%;1H NMR δ:10.05(s,1H),8.68(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(dd,J=8.0 Hz,7.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),4.33~4.27(m,4H),3.87~3.84(m,4H),3.47(s,3H),3.36(s,3H);ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H23N3O5{[M+H]+}398.163 8,found 398.171 0。

    (4)5的合成

    氮氣保護(hù),在圓底三頸燒瓶中加入無水碳酸鉀0.48 g(3.5 mmol)活化除水,攪拌下依次加入無水甲醇 25 mL,4 0.39 g(1 mmol),Bestmann Ohira試劑0.5 g(2.6 mmol),于25 ℃~30 ℃反應(yīng)2 h。用硅藻土過濾,濾液旋干后用二氯甲烷(25 mL)溶解,依次用5%碳酸氫鈉溶液(20 mL),飽和食鹽水洗滌,分液,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,蒸除溶劑得厄洛替尼0.36 g,收率78%。用無水甲醇溶解,通入新制備的氯化氫干燥氣體,于室溫反應(yīng)1.5 h。析出固體,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,干燥得白色固體5 0.39 g,收率91%;1H NMR δ:11.42(s,1H),8.86(s,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H),7.38~ 7.55(m,3H),4.32~ 4.38(m,4H),4.29(s,1H),3.77(m,4H),3.36(s,6H);ESI-HR-MS m/z:Calcd for C22H24N3O4Cl{[M+H]+}430.145 5,found 430.171 0。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 合成

    (1)2的合成

    2是該路線的關(guān)鍵中間體,文獻(xiàn)報道的結(jié)構(gòu)類似物的合成方法主要有4-鹵代喹唑啉與氨水發(fā)生SNAr反應(yīng)[13]和在微波輔助下,鄰胺基苯甲腈與甲酰胺縮合關(guān)環(huán)[14]。實驗中我們首先嘗試了4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與濃氨水在甲醇中于60℃進(jìn)行SNAr反應(yīng),但沒能成功,可能是4-氯喹唑啉的活性比較低;選用微波輔助的方法,但是由于反應(yīng)溫度太高,原料和產(chǎn)品有部分分解,雜質(zhì)多,收率低;最后借鑒鄰胺基苯甲腈與醋酸甲脒縮合反應(yīng)制備喹唑啉-4-胺的方法,發(fā)現(xiàn)1與醋酸甲脒于80℃~120℃反應(yīng)就能高收率地得到2。

    (2)3的合成

    對于2與乙二醇保護(hù)的間碘苯甲醛的反應(yīng),我們分別考察了鈀催化劑[Pd(OAc)2,PdCl2,Pd2(dba)3]和配體[2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP),Xantphos和 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)]對偶聯(lián)反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,只有Xantphos有利于該底物的偶聯(lián)反應(yīng),BINAP和dppf都沒有效果。對于催化劑而言,Pd(OAc)2,PdCl2和Pd2(dba)3都能催化該偶聯(lián)反應(yīng),Pd2(dba)3的效果最好,收率81%。

    表1 催化劑和配體對Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)的影響*Table 1 Effects of catalysts and ligands on Buchwald-Hartwig coupling reaction

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