吡喹酮水解工序新工藝的中試生產(chǎn)研究

蔣小凡

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京210047）

0 引言

吡喹酮又名環(huán)吡異喹酮、8440，為廣譜抗寄生蟲病藥物，是治療人畜共患血吸蟲病的首選藥物，為預(yù)防和治療血吸蟲病發(fā)揮了巨大作用。

目前，我國工業(yè)生產(chǎn)吡喹酮采用的合成路線是以異喹啉為起始原料，經(jīng)Reissert反應(yīng)、催化氫化、?；?、環(huán)合、水解等多步反應(yīng)制得。其中，水解工序用到的濃磷酸會產(chǎn)生大量含磷廢水，且含磷廢水不能直接排放，必須經(jīng)過廢水處理，要求總磷含量在6 mg/L以內(nèi)方可排放。

有研究表明，含磷廢水的排放會導(dǎo)致水體富營養(yǎng)化，水體中磷濃度超過20 mg/L即可加速水體富營養(yǎng)化，造成藻類大量繁殖。由于大量含磷廢水的處理會導(dǎo)致生產(chǎn)成本上升，而且還會產(chǎn)生二次污染。因此，該產(chǎn)品革除磷酸使用的生產(chǎn)工藝具有重要意義。

本文參考有關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合自己的研究實(shí)踐，確定了革除磷酸的替代工藝，用不含磷酸的工藝條件合成了吡喹酮的重要中間體1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并［2，1-α］異喹啉-4-酮（中間體水解物），并對吡喹酮中間體水解物的中試生產(chǎn)工藝進(jìn)行了研究，從起始原料2-苯甲?；?1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并［2，1-α］異喹啉-4-酮計算，總收率可達(dá)89%。

1 合成路線

吡喹酮中間體水解物的合成路線如圖1所示。

圖1 吡喹酮中間體水解物的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

在實(shí)驗(yàn)中，具體的操作步驟如下：

（1）稱取2-苯甲?；?1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并［2，1-α］異喹啉-4-酮（4.4 kg，14.36mol）、冰乙酸（4.4 kg，73.27mol）、30%硫酸（11.0 kg，33.65mol）；

（2）將其加入至50 L反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌，升溫至回流（溫度約103℃），保溫4 h；

（3）加入35 L水，將物料放入100 L反應(yīng)釜內(nèi)，降溫至30℃，用三氯甲烷提取4次，每次用量10 L，分出下層三氯甲烷層；

（4）剩余水層降溫至0～10℃，用50%氫氧化鈉溶液中和調(diào)pH值至12，用三氯甲烷提取4次，每次10 L，靜置并分出三氯甲烷層，合并有機(jī)層，減壓蒸餾，濃縮至干；

（5）加入5 kg異丙醚，升溫至回流，待固體全部溶解后，放入20 L玻璃反應(yīng)釜內(nèi)，冷卻至0～5℃，保溫析晶1 h。

經(jīng)過濾、干燥后制得微黃色固體2.59 kg，熔點(diǎn)為119～120℃，收率約89%。

在薄層層析（TLC）的展開劑中，乙酸乙酯:甲醇=4:1，比移值Rf=0.23～0.35。溴化鉀（KBr）的紅外光譜（IR）為：3 314.18 cm-1（N-H伸縮）、3 052.74 cm-1（sp2C-H伸縮）、2 966.34 cm-1（sp3C-H伸縮）、2 896.12 cm-1（sp3C-H伸縮）、1 719.67 cm-1（C=O伸縮）、1 635.24 cm-1（C=O酰胺伸縮）、1 600 cm-1（C=C芳環(huán)伸縮）、1 440.31 cm-1（C=C芳環(huán)伸縮）、1 297.36 cm-1（C-N伸縮）。

當(dāng)核磁共振儀的發(fā)射頻率為300MHz，以氘代三氯甲烷（CDCl3）為核磁檢測的試劑時，其核磁共振氫譜（HNMR）的參數(shù)為：（δ：7.2mg/L，多重峰）、（δ：5.3mg/L，單重峰，二氯甲烷）、（δ：4.8mg/L，多重峰）、（δ：4.1mg/L，多重峰）、（δ：3.7mg/L，多重峰）、（δ：3.5mg/L，雙重峰）、（δ：2.9mg/L，多重峰）、（δ：2.0mg/L，單重峰）、（δ：1.8mg/L，單重峰）、（δ：1.1mg/L，多重峰）、（δ：0.0mg/L，單重峰，四甲基硅烷）。

3 結(jié)語

通過吡喹酮水解工序新工藝的中試研究，水解工藝更加成熟，革除了磷酸的使用，徹底解決了生產(chǎn)過程中含磷廢水的處理難題。既解決了環(huán)保問題，又降低了原料成本，中間體水解物的收率和用磷酸法水解所得水解物收率相當(dāng)，綜合各方面因素評估，該新工藝和傳統(tǒng)工藝比較具有顯著的優(yōu)越性。

［1］Seuber t J，Pohlke R，Loebids F.Synthesis and proper ties of praziquantel，a novel broad spect rum anthelmintic with excel lent activity against schistosomes and cestodes［J］.Experientia，1977，33（8）

［2］Pohlke Rol f.Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinol ine derivatives［P］.US4049659，1977-09-20

［3］宋苗根，蔣忠良.一種吡喹胺的制備方法［P］.CN101497613，2009-01-21