喜炎平注射液治療手足口病的Meta分析

丁劍波 張佳瑩 田一梅 劉丹 李秀惠

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，主要以柯薩奇A組16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)多見，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹［1］。目前對引起手足口病的腸道病毒并無特異性的治療［2］，主要還是對癥處理，而中醫(yī)藥在本病的防治中體現(xiàn)出了積極的作用［3-4］，喜炎平注射液是一種純中藥注射制劑，是從穿心蓮中提取制成的穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有抗菌抗病毒、解熱消炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，對DNA和RNA病毒均有抑制作用。目前已有較多的隨機(jī)對照試驗(yàn)比較喜炎平注射液與利巴韋林治療手足口病的療效，但單個(gè)研究樣本量偏小，因而得到的結(jié)論不完全可靠，難以系統(tǒng)地評價(jià)喜炎平注射液的療效，因此本研究通過Meta分析對喜炎平注射液治療兒童手足口病的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索檢索策略以喜炎平注射液和手足口病為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2012年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)隨機(jī)對照試驗(yàn)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法;(2)診斷明確為手足口病的兒童患者［1］;(3)主要結(jié)局指標(biāo)為退熱時(shí)間、退疹時(shí)間、病程及不良反應(yīng)發(fā)生情況;(4)干預(yù)措施為喜炎平注射液加基礎(chǔ)治療與利巴韋林注射液加基礎(chǔ)治療，并且要求兩組基礎(chǔ)治療相同。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)喜炎平注射液或利巴韋林注射方式不是靜脈滴注;(2)兩種中藥聯(lián)合治療或基礎(chǔ)治療中應(yīng)用中藥;(3)回顧性研究、綜述、個(gè)人體會、未設(shè)立對照組的文獻(xiàn);(4)診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、研究資料不全無法進(jìn)行療效判斷;(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià)

由2位評價(jià)員評價(jià)所獲文獻(xiàn)題目和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通過閱讀全文進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和資料的提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。納入文獻(xiàn)采用Jadad質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)［5］，包括隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生方法、雙盲法、退出與失訪，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量，如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(MD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況與質(zhì)量評分

排除重復(fù)后共收集到相關(guān)文獻(xiàn)110篇，對上述文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)共11篇［6-16］，研究對象均為兒童手足口病患者，干預(yù)措施治療組均為喜炎平注射液加基礎(chǔ)治療，對照組均為利巴韋林注射液加基礎(chǔ)治療，共包含1 241例患者，其中治療組637例，對照組604例，納入研究的基本情況及質(zhì)量評分見表1。

2.2 臨床療效的評價(jià)

2.2.1 退熱時(shí)間的Meta分析 11篇文獻(xiàn)均觀察了退熱時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)的Q統(tǒng)計(jì)量χ2=420.66，df=10，P＜0.000 01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效用模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)為－1.85，95%CI為(－2.52，－1.19)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)退熱時(shí)間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短1.85天，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖1。

2.2.2 退疹時(shí)間的Meta分析 11篇文獻(xiàn)均觀察了退疹時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)的Q統(tǒng)計(jì)量χ2=184.50，df=10，P＜0.000 01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效用模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)為－1.51，95%CI為(－1.98，－1.03)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)退疹時(shí)間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短1.51天，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖2。

2.2.3 總病程時(shí)間的Meta分析 5篇文獻(xiàn)觀察了總病程時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)的Q統(tǒng)計(jì)量χ2=7.60，df=4，P=0.11，異質(zhì)性不大，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)為－2.55，95%CI為(－2.73，－2.37)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)總病程時(shí)間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短2.55天，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖3。

2.3 安全性

6 篇文獻(xiàn)［6，8，11，12，15，16］報(bào)道了不良反應(yīng)，其中 4篇［6，8，15，16］未見不良反應(yīng)，2 篇文獻(xiàn)［11-12］報(bào)道出現(xiàn)了輕微的不良反應(yīng)，其中治療組(喜炎平注射液)治療過程中出現(xiàn)皮疹1例，惡心1例，輕度胃腸道不適5例(主要為腹瀉)，經(jīng)積極的對癥處理，均未影響治療;對照組(利巴韋林注射液)治療過程中出現(xiàn)嘔吐1例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低6例，肝酶升高5例，停藥后1～2周內(nèi)均自行恢復(fù)。

3 討論

中國內(nèi)地于1980年在廣州首次報(bào)告1例5歲男孩患手足口病，同一時(shí)期患兒所在幼兒園同班中的5名兒童也有類似病史及皮疹［17］，1981年上海報(bào)

告26例手足口病病例［18］，近年來該病在中國許多地區(qū)呈上升趨勢，已成為中國主要公共衛(wèi)生問題之一，在目前手足口病無特效藥物治療的情況下，經(jīng)過眾多中醫(yī)學(xué)者的不懈努力及臨床實(shí)踐，使中醫(yī)藥在防治手足口方面取得了良好的臨床療效，而且《手足口病診療指南(2010年版)》對中醫(yī)藥防治手足口病提供了詳細(xì)的規(guī)范，濕熱郁蒸證的普通病例和毒熱動(dòng)風(fēng)證的重型病例均可以應(yīng)用中成藥喜炎平注射液治療［1］。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本情況與質(zhì)量評分

本研究通過對11篇喜炎平注射液的隨機(jī)對照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示喜炎平注射液能夠加快手足口病患兒發(fā)熱、皮疹的消退、縮短病程，未報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，其中6篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，4篇未見不良反應(yīng)，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了輕微的不良反應(yīng)，而不良反應(yīng)是否由喜炎平注射液或利巴韋林注射引起，文獻(xiàn)中并沒有說明。喜炎平注射液是從穿心蓮中提取加工而成，具有清熱解毒，止咳止痢之功效，而手足口病屬于感染濕熱疫毒所致的濕溫病［19］，故喜炎平注射液在治療手足口方面有較好的療效。

由于中醫(yī)藥對許多疾病缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化辨證分型及治療方案，使其在安慰劑對照和雙盲法實(shí)施中遇到了諸多障礙，實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)可能更適合評價(jià)以個(gè)體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點(diǎn)的中醫(yī)藥的療效［20］，這可能是Jadad評分得出的中醫(yī)藥文獻(xiàn)多數(shù)是低質(zhì)量文獻(xiàn)的原因之一。

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