2 μm連續(xù)波激光與經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的比較研究

劉余慶 盧 劍 肖春雷 黃 毅 馬潞林

(北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科，北京 100191)

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)約占膀胱腫瘤的 75% ～85%［1，2］。盡管此類腫瘤局限于尿路上皮基底膜以上，但因復(fù)發(fā)率較高，臨床上多采用簡(jiǎn)便、易重復(fù)操作的腔內(nèi)手術(shù)治療［2］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)一直被認(rèn)為是治療NMIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其存在術(shù)中閉孔神經(jīng)反射、出血、膀胱穿孔等潛在的風(fēng)險(xiǎn)，初學(xué)者應(yīng)用有一定難度［3］。近年來(lái)，經(jīng)尿道2 μm激光已被證實(shí)是治療膀胱腫瘤的一種高效、安全的方法，然而2 μm激光與傳統(tǒng)的TURBT相比是否存在優(yōu)勢(shì)尚存爭(zhēng)議［4，5］。本文對(duì)我院2010年2月～2011年10月應(yīng)用2 μm激光和TURBT治療NMIBC病例進(jìn)行回顧性比較研究，就其臨床有效性與安全性進(jìn)行比較。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為NMIBC;②有明確病理分級(jí)及分期，病理分期采用國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)2009年第7版TNM分期系統(tǒng)，病理分級(jí)采用WHO 2004年非浸潤(rùn)性尿路上皮癌分級(jí)系統(tǒng)［2］。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①存在浸潤(rùn)性膀胱腫瘤;②存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③術(shù)后未規(guī)律膀胱灌注化療;④應(yīng)用其他抗腫瘤治療;⑤隨訪時(shí)間小于1年或失隨訪病例。

共有187例入選，其中65例因體內(nèi)有金屬異物不能接受電切治療，或因術(shù)前電解質(zhì)異常需應(yīng)用生理鹽水作為膀胱灌洗液，接受2 μm激光治療，其他122例接受TURBT治療。2組一般資料比較見(jiàn)表1，差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

經(jīng)尿道2 μm連續(xù)波激光手術(shù):連續(xù)硬膜外麻醉，未行閉孔神經(jīng)阻滯。膀胱截石位。應(yīng)用德國(guó)LISA laser公司生產(chǎn)的RevoLix 2 μm連續(xù)波醫(yī)用激光手術(shù)治療系統(tǒng)，激光波長(zhǎng) 2.013 μm，通過(guò) 550 μm的裸光纖傳輸能量，術(shù)中選取功率30～50 W。手術(shù)操作在電視監(jiān)視系統(tǒng)下進(jìn)行，生理鹽水作為膀胱灌洗液。德國(guó)Wolf公司生產(chǎn)的專用激光切割鏡(Fr22，12°)經(jīng)尿道進(jìn)入膀胱，由操作通道置入光導(dǎo)纖維，光纖探出電切鏡操作通道前端約2 mm，調(diào)整適當(dāng)激光功率。在光纖指示光斑引導(dǎo)下，調(diào)整激光纖維末端使其接觸腫瘤組織表面，距腫瘤基底部周圍1～2 cm處扇形汽化切割正常組織，深度達(dá)肌層。如果腫瘤體積較小，可沿基底部完整切除，如果腫瘤體積較大，尤其是基底部較寬(基底部直徑＞2 cm)的腫瘤，顯露基底部操作較困難，可以調(diào)節(jié)功率至40～50 W，縱行或“十”字切割腫瘤冠部，再將剩余基底部完整切除。對(duì)于基底部較寬的腫瘤，可適當(dāng)充盈膀胱，調(diào)節(jié)功率至30 W，汽化切割深度達(dá)膀胱漿膜層，將腫瘤基底部全層膀胱壁完整切除。創(chuàng)面出血點(diǎn)以30 W激光凝固止血。

TURBT手術(shù):連續(xù)硬膜外麻醉，未行閉孔神經(jīng)阻滯。膀胱截石位，5%甘露醇作為膀胱灌洗液，德國(guó)Wolf公司生產(chǎn)的經(jīng)尿道電切鏡(Fr22，12°)。經(jīng)尿道置入電切鏡，從腫瘤表面開(kāi)始將腫瘤分塊切除。切除基底周圍1 cm以內(nèi)正常組織，深度達(dá)正常肌組織，創(chuàng)面電凝止血。注意術(shù)中閉孔神經(jīng)反射。

術(shù)后處理及隨訪:2組術(shù)后處理及隨訪相同。手術(shù)結(jié)束時(shí)留置導(dǎo)尿，術(shù)后無(wú)需膀胱沖洗，注意尿色變化，尿管保留5～7 d。術(shù)后1周開(kāi)始膀胱灌注化療，應(yīng)用吡柔比星40 mg，每周1次，共8次，此后每月1次，共10次。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月行膀胱鏡檢查一次，必要時(shí)病理活檢確定是否有腫瘤復(fù)發(fā)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并比較2組手術(shù)時(shí)間，術(shù)中閉孔神經(jīng)反射情況，術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后肉眼血尿時(shí)間，術(shù)后住院時(shí)間，術(shù)后隨訪時(shí)間，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況，并進(jìn)行術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)及范圍表示，2組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存分析采用 Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組手術(shù)情況比較

2組均順利接受相應(yīng)手術(shù)。2 μm激光組中5例切除部分膀胱全層。2 μm激光組手術(shù)時(shí)間短于TURBT組。TURBT組術(shù)中26例(21.3%)出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射，2 μm激光組無(wú)閉孔神經(jīng)反射，差異有顯著性(P=0.000)。2組術(shù)中均未出現(xiàn)膀胱穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后2組均恢復(fù)良好，無(wú)明顯發(fā)熱或嚴(yán)重持續(xù)肉眼血尿，無(wú)輸血。2 μm激光組術(shù)后肉眼血尿時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間均少于TURBT組。2組術(shù)后隨訪時(shí)間和膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率差異均無(wú)顯著性。見(jiàn)表2。Kaplan-Meier生存分析2組術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異均無(wú)顯著性(Log-rank χ2=1.413，P=0.235，圖1)。

表2 2組術(shù)中術(shù)后參數(shù)比較

表3 不同因素對(duì)2組術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率的Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果

圖1 2 μm激光組與TURBT組無(wú)復(fù)發(fā)生存率Kaplan-Meier曲線生存分析

圖2 腫瘤直徑≥3.0 cm病例2組間無(wú)復(fù)發(fā)生存率Kaplan-Meier曲線生存分析

2.2 亞組腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率的比較

根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、是否原發(fā)、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)將病例分為亞組，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。其中直徑≥3.0 cm腫瘤中，2 μm激光組無(wú)復(fù)發(fā)生存率優(yōu)于 TURBT 組(Log-rank χ2=4.482，P=0.034，圖2)，其余各亞組間差異均無(wú)顯著性。

為進(jìn)一步驗(yàn)證影響腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，對(duì)腫瘤數(shù)目、大小、是否原發(fā)、腫瘤病理分期、病理分級(jí)以及手術(shù)方式行多因素Cox回歸分析。對(duì)全部病例資料的分析結(jié)果見(jiàn)表4，較大腫瘤(直徑≥3.0 cm)、復(fù)發(fā)腫瘤、較高的病理分級(jí)，具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而手術(shù)方式的選擇(TURBT vs.2 μm激光)與術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)并無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.234)。將腫瘤直徑≥3.0 cm的病例行多因素Cox回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表5，復(fù)發(fā)腫瘤仍具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.003)，而手術(shù)方式亦為術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與2 μm激光手術(shù)相比較，TURBT具有較高的相對(duì)危險(xiǎn)度(P=0.039)。

表4 膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)因素的Cox回歸分析結(jié)果

表5 直徑≥3.0 cm膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)因素的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌(NMIBC)復(fù)發(fā)率較高，經(jīng)尿道腫瘤切除是治療NMIBC的首選治療方法［2］。TURBT一直被認(rèn)為是治療NMIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因TURBT手術(shù)須依賴電流熱效應(yīng)，技術(shù)上有其固有的缺陷，治療膀胱腫瘤仍受到一定限制。TURBT術(shù)中為避免電流損傷周圍組織，沖洗液須不含有電解質(zhì)成分，沖洗液吸收可能導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂。電流傳導(dǎo)對(duì)于心臟起博器或支架植入的患者有潛在風(fēng)險(xiǎn)。TURBT治療膀胱側(cè)壁腫瘤時(shí)，電流的刺激易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射，易發(fā)生膀胱穿孔等副損傷，為了避免強(qiáng)烈的反射，術(shù)中多采用電凝方式燒灼側(cè)壁腫瘤，切除效果差，難以辨別切除深度，容易造成腫瘤殘留［6，7］。

近年來(lái)，激光手術(shù)治療膀胱腫瘤逐漸推廣應(yīng)用，獲得了滿意的療效，而且止血效果較好，提高了手術(shù)安全性［8，9］。但是也有研究認(rèn)為，醫(yī)用激光治療NMIBC可能會(huì)對(duì)腫瘤以及鄰近組織過(guò)度汽化，腫瘤標(biāo)本組織減少，不利于明確的病理分級(jí)與分期，甚至有的學(xué)者不建議醫(yī)用激光作為原發(fā)性膀胱腫瘤的首選治療［10］。目前2 μm連續(xù)波激光因其較高的實(shí)用性備受關(guān)注。2 μm激光是一種高性能的、激光纖維耦合的二極管傳輸固態(tài)激光，其波長(zhǎng)范圍1.75～ 2.22 μm，接近于水的吸收峰值(1.94 μm)，水對(duì)2 μm激光的吸收率是鈥激光的2.5～3.0倍，因此，激光能量可以充分地被組織吸收，迅速高效地汽化、切割目標(biāo)組織［4，6］。而且連續(xù)波2 μm激光組織穿透深度有限，僅為0.3～0.4 mm，精細(xì)切割保證了獲得足量的病理標(biāo)本，便于病理分級(jí)與分期診斷，同時(shí)可以有效避免對(duì)周圍正常組織的副損傷［11，12］。

與TURBT相比，2 μm激光治療NMIBC是否具有更高的有效性與安全性，目前尚無(wú)定論［13］。本研究通過(guò)回顧性比較，結(jié)果顯示2 μm連續(xù)波激光手術(shù)治療NMIBC具有以下優(yōu)勢(shì):①縮短手術(shù)時(shí)間。2 μm激光采用半導(dǎo)體泵浦方式，以連續(xù)模式工作，保證持續(xù)的汽化切割效果［4］。而且，與鈥激光等其他醫(yī)用激光不同，2 μm激光汽化組織的同時(shí)并不產(chǎn)生大量氣泡，從而保持手術(shù)視野清晰，提高了手術(shù)效率［11］。本研究中2 μm激光組平均手術(shù)時(shí)間約36 min，顯著少于TURBT組，與既往的比較性研究報(bào)道一致［5］。②減少術(shù)中副損傷。TURBT切除側(cè)壁膀胱腫瘤時(shí)，閉孔神經(jīng)反射難以避免，本研究TURBT組術(shù)中反射發(fā)生率達(dá)21.3%，劇烈的肌肉收縮不僅增加副損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而且影響手術(shù)進(jìn)程，可能導(dǎo)致患者吸收更多沖洗液。2 μm激光汽化切割時(shí)不產(chǎn)生電場(chǎng)，不會(huì)引發(fā)閉孔神經(jīng)反射，減少對(duì)周圍組織造成的影響［3］。本研究2 μm激光組 65例中有29例(44.6%)腫瘤位于膀胱側(cè)壁，手術(shù)中均未出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射。③減少創(chuàng)面出血。TURBT術(shù)中止血形成結(jié)痂創(chuàng)面，術(shù)后結(jié)痂脫落仍可出現(xiàn)創(chuàng)面滲血，2 μm激光汽化切割腫瘤的同時(shí)產(chǎn)生汽化凝固作用，可使腫瘤周圍的血管封閉，省略了TURBT術(shù)中電凝止血的步驟，激光能量局限于表面，汽化部位組織僅形成厚約1.0 mm的凝固層，減少了創(chuàng)面大面積結(jié)痂［12］。本組2 μm激光手術(shù)后肉眼血尿時(shí)間顯著短于TURBT組，從而縮短了術(shù)后住院時(shí)間。

多數(shù)研究認(rèn)為，2 μm激光對(duì)控制膀胱腫瘤復(fù)發(fā)并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但以往關(guān)于2 μm激光與TURBT的比較性研究樣本量較小，隨訪時(shí)間有限［5，14，15］。本組研究共入選187例，其中2 μm激光組65例，中位數(shù)隨訪時(shí)間達(dá)18個(gè)月。通過(guò)對(duì)總體病例Kaplan-Meier生存分析，隨訪期內(nèi)2 μm激光與TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的差異無(wú)顯著性，多因素Cox回歸分析也支持手術(shù)方式與膀胱腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)顯著相關(guān)性。然而，2 μm激光治療較大腫瘤(直徑≥3.0 cm)復(fù)發(fā)率顯著降低，Kaplan-Meier生存分析也顯示不同手術(shù)方式的術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間存在明顯差異，2 μm激光手術(shù)可以改善這類腫瘤的預(yù)后。多因素Cox回歸分析結(jié)果也顯示，與2 μm激光手術(shù)相比，TURBT治療較大膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度較高，差異有顯著性。這是由于與TURBT相比，2 μm連續(xù)波激光處理直徑較大的腫瘤具備一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。首先，TURBT術(shù)中分塊切割腫瘤，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，而2 μm激光采用光非接觸式汽化切割，一些較大腫瘤可經(jīng)基底部完整切除，減少了術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落引起的種植播散。而且，2 μm激光切割的同時(shí)，可以有效地封閉肌層毛細(xì)血管和淋巴管，從而減少癌細(xì)胞的擴(kuò)散，有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率［6］。此外，TURBT切除基底部的過(guò)程中需電凝止血，當(dāng)腫瘤創(chuàng)面較大時(shí)，電凝結(jié)痂不利于辨別切除層次，可能造成癌細(xì)胞殘留［16］。本組2 μm激光汽化切除基底部時(shí)，可以適當(dāng)充盈膀胱，調(diào)節(jié)功率至30 W，低能量精細(xì)切割，有助于清晰辨別切割層次。已有研究證明，對(duì)于較大的膀胱腫瘤，深層次的切割有助于清除潛在的腫瘤細(xì)胞，2 μm連續(xù)波激光可以對(duì)膀胱壁逼尿肌全層行完整切除，在肌層與外層結(jié)締組織間鈍性剝離的同時(shí)，可以對(duì)粘連比較緊密的部分精確地汽化切割，既保證了精確的切除范圍，又能使手術(shù)視野始終保持清晰［12］。本組有5例基底部較寬的腫瘤，應(yīng)用2 μm激光對(duì)膀胱壁肌層精細(xì)切割，實(shí)現(xiàn)在肌層與外層疏松結(jié)締組織之間進(jìn)行解剖性剝離，甚至達(dá)到膀胱部分切除的效果，從而有效地治療侵及黏膜固有層的 NMIBC［12，13］。

綜上所述，經(jīng)尿道2 μm連續(xù)波激光在治療NMIBC上具有較高的有效性與安全性，與傳統(tǒng)的TURBT術(shù)比較，可以縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中副損傷，促進(jìn)術(shù)后患者恢復(fù)。對(duì)于直徑≥3.0 cm的NMIBC，2 μm激光切除術(shù)無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)率較TURBT術(shù)后明顯改善。2 μm連續(xù)波激光治療NMIBC的遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步研究。

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