艾滋病治療方法的比較

周 云，王芳宇

（1.南華大學 藥學與生命科學學院，湖南 衡陽 421001；2.衡陽師范學院 生命科學系，湖南 衡陽 421008）

0 引 言

1983年科學家Luc Montagnler和F·Barre－Sinoussi首次共同發(fā)現(xiàn)了人體免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV），即現(xiàn)在所說的HIV－1；1985年又發(fā)現(xiàn)了HIV－2。其中HIV－1是引起AIDS的主要病原體，該病毒破壞人體的免疫系統(tǒng)，導致機體抵抗力下降，進而導致各種感染以及癌癥等，最終發(fā)展成為AIDS［1］。自在美國首次發(fā)現(xiàn)后，AIDS迅速在全球蔓延，成為嚴重危害人類健康的傳染病之一，至今尚無治愈的藥物和疫苗，被稱為世界級瘟疫［2］，這引起了人們極大的關(guān)注與恐慌。

HIV屬動物逆轉(zhuǎn)錄病毒家族，能在細胞內(nèi)長期潛伏。其基因組是雙股正鏈RNA，由兩個長末端重復序列（LTRs）、三個結(jié)構(gòu)基因（gag，env和pol）和 七 個調(diào)節(jié)基因（vif，vpr，vpu，vpx，tat，rev和nef）組成。在反轉(zhuǎn)錄過程中，由于缺乏校正功能，因此保真性偏低，易形成變異株，這是HIV－1病毒一直得不到有效控制的主要原因之一。

AIDS的高病死率和無有效根治方法也同樣引起了科研工作者的高度重視，近年來國內(nèi)外掀起了一股治療艾滋的研究熱潮。大致分為兩個方面：傳統(tǒng)的中藥治療和現(xiàn)代化的分子水平治療。本文主要從這兩方面綜述各自在艾滋治療過程中的利弊。

1 中藥水平治療

中醫(yī)藥對AIDS的治療研究始于上世紀80年代［3］，中醫(yī)的優(yōu)勢在于整體調(diào)節(jié)，辯證論治，扶正祛邪。從中醫(yī)學角度分析AIDS的病因，分為邪毒外侵和腎精虧損兩方面，認為其過程類似于瘟疫，由表及里，衛(wèi)氣營血［4］。由于邪毒外侵，導致腎精虧損，致病因子趁虛而入引起系統(tǒng)、器官的損傷及氣血津液失常。AIDS的臨床癥候復雜多變，需要辯證地對待。目前中醫(yī)治療AIDS主要分為單方中藥，復方中藥及中西藥結(jié)合三種模式。

1.1 單方中藥治療

主要從抗HIV和調(diào)節(jié)免疫功能兩個方面著手進行研究。經(jīng)過大量的科學實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)紫草、夏枯草、黃連、穿心蓮、淫羊藿、貫眾、甘草等中藥對細胞內(nèi)的HIV有很好的抑制作用［5－6］；桑白皮、巴豆、丹皮、射干、甘草甜素、異黃酮、咖啡酸、黃芩苷、天花粉等中藥及有效成分可以抗HIV［6－7］；人參、地黃、當歸、黃芪、靈芝、牛蒡子、香菇菌多糖、女貞子多糖、三萜皂素、苦瓜素［8－10］等可以調(diào)節(jié)并提高機體免疫功能，一定程度上都能抗HIV。

1.2 復方中藥治療

豐富的復方制劑是中醫(yī)藥的鮮明特色，其功效已遠遠大于其組成部分的總和［11］。針對AIDS國內(nèi)外專家試制出多種方劑，如小柴胡湯［12］、中研4號、新世紀康保膠囊、中研2號［13］、復 方三黃 散［14］、唐 草 片［18］、艾 靈 顆 粒［19－20］、精 元 康 膠囊［21］等，其中有的是直接抑制HIV復制，有的是通過增強免疫功能來延緩AIDS病情發(fā)展，均取得令人鼓舞的效果。此外，還有研究者用扶正排毒I號［22］、人參養(yǎng)榮湯和右歸丸加減組方［23］、健脾益氣、化濁解毒法［24］、益氣養(yǎng)陰法等來改善AIDS患者的腹脹、乏力、咳嗽、皮膚瘙癢等癥狀。

1.3 中西藥結(jié)合治療

利用中西藥各自的優(yōu)點結(jié)合起來治療AIDS是一種很好的模式，西藥直接抗病毒，中藥增強免疫功能，同時減少西藥的毒副作用、起到減毒增效的效果［25］。如齊多夫定和甘草次酸聯(lián)合使用，姜黃素和茚地那韋聯(lián)合使用。

1.4 小結(jié)

中醫(yī)藥治療AIDS以調(diào)節(jié)機體功能，增強抵抗力為主，中藥抗病毒為輔；其治療AIDS著眼于改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療AIDS表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢，中藥成分復雜，多靶點作用，臨床應用不良反應少，不易耐藥，價格相對低廉，患者依從性好，適合早期和長期治療，這些都是化學抗病毒藥物所不具備的。但是缺少中醫(yī)診斷標準體系和臨床檢測及質(zhì)量控制等問題，而且從整體來看，關(guān)于其臨床的研究相對偏少，所用的檢測指標也有一定的局限性。

2 分子水平治療

盡管中醫(yī)藥有其獨特的優(yōu)勢，在治療AIDS的過程中也已取得一些進展，但仍存在不少問題。此外，我國目前尚未制定一個統(tǒng)一的標準來判斷中醫(yī)藥治療AIDS的療效［7］，導致有關(guān)中醫(yī)藥治療AIDS療效的報道差異也很大。近年，隨著分子生物學的發(fā)展，研究者們致力于從分子水平尋找治療AIDS的方法，以蛋白質(zhì)和核酸為主要研究方向，靶向蛋白的主要是一些酶抑制劑，靶向核酸的主要是基于RNA的基因治療，其中又以RNA干擾技術(shù)（RNA interference，RNAi）為近幾年的研究熱點。

2.1 靶向蛋白的藥物治療

研究發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）、蛋白酶（PR）和整合酶（IN）是HIV－1基因組復制所必需的3個關(guān)鍵酶［26］，也是研究HIV／AIDS藥物的靶酶［27］。目前針對上述關(guān)鍵酶研制的藥物有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Reverse transcriptase inhibitors，RTIs）、蛋白酶抑制劑（Protease inhibitors，PIs），近期又有侵入抑制劑（Entry inhibitors，EIs）和 整 合 酶 抑 制 劑（Integrase inhibitors，IIs）獲準進入臨床。

2.1.1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

RTIs分為核苷類和非核苷類兩種。前者可以選擇性的與HIV RT結(jié)合，抑制HIV的復制和轉(zhuǎn)錄［26］，主要包括司他夫定、齊多夫定、拉米夫定及阿巴卡韋等［27－28］，臨床觀察到這類藥物會引起惡心、頭暈、厭食等不良反應；后者能選擇性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶上的某個位點作用，降低或使HIV失去活性，從而抑制其復制，主要有奈韋拉平、羅韋拉得和依曲韋侖［29］，作用性很強，但是易產(chǎn)生耐藥基因，而且也易引起皮疹、乏力、頭暈等不良反應。有報道稱至2007年末，全球接受抗逆轉(zhuǎn)錄酶治療的人數(shù)達到近300萬。但是兒童獲得該藥的機會少于成人，而且有的國家醫(yī)療設(shè)施不足，無法在早期檢測出病毒［30］。此外，該方法治療還面臨的一個問題是HIV病毒的變異導致產(chǎn)生耐藥性。

2.1.2 蛋白酶抑制劑

HIV－1的蛋白前體在PR的作用下加工成為成熟蛋白，而PIs可以阻止前體PR的裂解，使其不能合成結(jié)構(gòu)功能完整的病毒蛋白，HIV在被感染細胞中產(chǎn)生無感染性的病毒顆粒，從而達到抑制HIV的效果。目前市場上出現(xiàn)的藥物有沙奎那韋、阿扎那韋、替拉那韋、福沙那韋［31－34］等，其花費低，研制周期短，療效持久，但也同樣存在一些目前難以克服的問題：易產(chǎn)生耐藥性，單獨使用效果不明顯而且不良反應較大［35］，難以推廣使用。

2.1.3 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART）

1996年由美籍華人何大一教授提出，俗稱“雞尾酒療法”，即RTIs和PIs的聯(lián)合用藥治療，由于這兩類藥物的作用位點不同，因此聯(lián)合應用時大大降低了病毒在體內(nèi)的復制水平，延緩疾病進展［30－36］。該療法是目前穩(wěn)定病程和控制機會性感染的有效方法，Hainaut M等通過實驗證明HARRT法對于重建免疫功能、降低機會性感染均有效果［37］，但Siliciano經(jīng)實驗計算出HAART治療需要60年的時間才能徹底清除體內(nèi)的HIV病毒，而且長期使用HAART藥物可能會出現(xiàn)脂肪營養(yǎng)不良綜合征、心血管疾?。?8－39］，血液毒性反應［40］等，一般患者不管從身體、精神還是經(jīng)濟上都很難承受這樣的治療，這大大限制了該療法在發(fā)展中國家的應用。

2.1.4 侵入抑制劑

隨著對HIV進入細胞過程了解的深入，科研工作者發(fā)現(xiàn)HIV－1感染宿主細胞需要輔助受體（CCR5或CXCR4）的協(xié)同作用，阻止HIV進入藥物也因此相繼問世。EIs在HIV進入細胞前發(fā)揮作用，通過阻斷HIV與靶細胞膜之間的識別與融合達到抑制HIV感染的效果，被認為是一種最具潛力的HIV治療手段［41］。目前主要有吸附抑制劑、輔助受體抑制劑和融合抑制劑三大類，其中輔助受體抑制劑近年來成為國內(nèi)外研究的熱點，CCR5抑制劑因其能在AIDS病程早期起作用而更受重視。目前唯一獲得FDA批準使用的CCR5抑 制 劑 只 有mamraviroc［42－43］，vicriviroc、RANTES、aplaviroc等［44－45］已進 入臨床 研 究，此 外，Kopetzki等［46］設(shè) 計了一種雙功能抑制劑BFFI，Jekle等［47］設(shè)計了另一種雙功能抑制劑CD4－BFFI，它們具有高效、高選擇特異性的優(yōu)勢。然而病毒本身具有高變異性和對輔助受體的多選擇性，使得不同侵入劑的協(xié)同作用成為臨床研究的重點，這些藥物的使用順序，對疾病的進程有何影響以及一些潛在的風險還需要進一步證實。

2.1.5 整合酶抑制劑

HIV－1基因組在宿主細胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄成cDNA后，在IN的作用下整合入宿主基因組并隨之進行復制［48］。IIs可以抑制IN的活性來阻斷病毒基因整合到宿主細胞中，從而抑制病毒復制［49］。IIS極具研發(fā)前景，目前研究的重點主要是阻斷整合酶3＇－加工和鏈轉(zhuǎn)移的抑制劑。雷特格韋［50］是唯一已批準上市的IIs，此外，埃替格韋處于III期臨床試驗階段［51］，dolutegravir［52］也已 完 成II期 臨 床 試 驗，二 者 與 雷 特格韋相比表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢。IIs是當前抗HIV藥物的主要研究方向。

2.1.6 小結(jié)

總的來說，針對RT、PR和IN的藥物可以抑制病毒在細胞內(nèi)擴增，延緩免疫系統(tǒng)的破壞，但是不能完全抑制病毒復制，而且不能完全阻止病毒進入細胞內(nèi)，有較強毒副作用、易誘發(fā)耐藥性、代謝紊亂、停藥后快速反彈等是目前AIDS治療過程中非常難處理又無法避免的問題。因此，開發(fā)新型、安全、有效的基因藥物成為研究熱點。

2.2 靶向基因的藥物治療

基因治療即利用寡聚核苷酸改變內(nèi)源性基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯，或者通過導入外源基因并使其在特定靶細胞內(nèi)穩(wěn)定地插入和表達，從而達到抑制靶細胞復制或置換靶基因目的。人類第一次基因治療始于1990年，近年來，隨著該方法的研究越來越受到關(guān)注，許多研究者將RNAi應用于對AIDS的預防及治療中［53］，并取得了一定成績。RNAi現(xiàn)象1998年首次被發(fā)現(xiàn)［54］，由雙鏈RNA特異性誘導同源互補的mRNA降解，使靶基因的表達降低。目前發(fā)現(xiàn)了很多可介導RNAi的小RNA分子，包括siRNA（small interfering RNA，siRNA）、shRNA（short hairpin RNA，shRNA）、miRNA（microRNA）等。

2.2.1 siRNA

進入宿主細胞的dsRNA被RNaseIII內(nèi)切酶Dicer切割加工成21～23nt長度的siRNA，由正義鏈和反義鏈組成。RNA解旋酶將siRNA解鏈，在其反義鏈指導下由siRNA、核酸內(nèi)切酶、ATP等形成的RNA介導沉默復合物（RNAinduced silencing complex，RISC）經(jīng)活化后，特異性識別并切割與反義鏈互補的mRNA，從而干擾基因表達。

結(jié)合對HIV－1進入宿主細胞的過程研究，目前運用RNAi抑制HIV－1感染主要從兩個方面入手：以HIV－1基因組的各個基因（gag、env、pol、vif、vpr、vpu、tat、rev、tev和nef）為靶標設(shè)計siRNA控制病毒復制，以宿主細胞表面受體基因（ccr5和cxcr4）為靶標設(shè)計siRNA控制病毒進入宿主細胞內(nèi)［55］。但HIV－1的高變異性使其可以逃避RNAi作用，基于此，研究人員設(shè)想了很多應對策略，包括設(shè)計可以同時靶向多個基因的長發(fā)夾RNA，或者串聯(lián)多個短發(fā)夾RNA，或者同時靶向HIV－1基因組的基因和宿主表面受體基因，經(jīng)實驗證明均大大提高了RNAi的效率［56］。

盡管在體外，siRNA表現(xiàn)出良好的抗HIV－1感染作用，但仍有許多需解決的問題：針對裸siRNA的轉(zhuǎn)染效率低，抑制時間短，可能誘發(fā)干擾素反應，如何設(shè)計出更有效的siRNA并提高其轉(zhuǎn)染效率；如何增強siRNA在體內(nèi)的穩(wěn)定性；載體的安全性問題等［57］。

2.2.2 miRNA

miRNA是長度在21～23nt之間的單鏈RNA，廣泛存在于真核生物中，不編碼蛋白質(zhì)。

miRNA基因的初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物pri－miRNA被Drosha酶和Pasha酶切割成前體pre－miRNA，然

后在Dicer酶的剪切下被加工成成熟的miRNA［58］。miRNA通過與靶mRNA的3’－UTR不

完全互補配對［59］或與靶mRNA完全互補配對發(fā)揮其干擾作用［60－61］。已有大量研究表明，細胞內(nèi)天然的miRNA對HIV－1的感染具有抑制作用，如miR－29a能直接靶向HIV－1nef基因，從而降低細胞內(nèi)的病毒水平［62］；Huang等［63］報道了miR－28、miR－125b、miR－150、miR－223和miR－382可靶向nef基因進而促使HIV－1在細胞中維持潛伏狀態(tài)；miR－17－5p和miR－20a可 以 通 過 降 低Tat輔 助 因 子PCAF的表達而抑制HIV－1的轉(zhuǎn)錄和復制［64］；Sung等［65］報道，miR－198可通過抑制另一個Tat輔助因子Cyclin T1，從而限制HIV－1對單核細胞的感染。此外，有研究稱對天然miRNA進行靶序列的替換可改變miRNA的抑制靶點和抑制方式，而不影響其加工過程［66－67］，據(jù)此可根據(jù)研究需要設(shè)計并構(gòu)建靶向特定靶點的人工miRNA。目前，Son等［68］對miR－155進行改造，構(gòu)建的人工miRNA能同時靶向tat和vif；Aagaard等［69］構(gòu)建的三聯(lián)mir106b簇人工miRNA經(jīng)實驗證明對HIV－1復制表現(xiàn)出更強的抑制作用；Liu等［70］構(gòu)建的mir－17－92可使HIV－1的復制受到有效的抑制。

盡管表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，但其同樣具有轉(zhuǎn)染效率高低的問題，只能降低而不能完全抑制目標基因的表達，此外，還要考慮細胞毒性和可能誘發(fā)干擾素反應等問題。

2.2.3 小結(jié)

在RNAi抗HIV－1的應用中，雖然siRNA出現(xiàn)的時間更久，但miRNA較之表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢。裸siRNA存在轉(zhuǎn)染效率低，抑制時間短，可能引發(fā)干擾素反應等問題，而且RNA聚合酶III類啟動子介導的siRNA表達量過高，易引發(fā)細胞毒性效應；miRNA通過RAN聚合酶Ⅱ類啟動子介導表達，可實現(xiàn)低水平可控表達；此外，miRNA既可以抑制靶基因的翻譯，也可以導致靶基因降解，即在轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯水平發(fā)揮作用；siRNA只在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用。

作為一種非常有潛力的治療AIDS的手段，RNAi在抗病毒研究中表現(xiàn)出相當?shù)膬?yōu)越性。但是，這種策略在臨床應用中仍需考慮很多問題，如在體內(nèi)給藥時組織通透性較差、可能引起非特異性的免疫應答，若長期應用siRNA或miRNA可能會對內(nèi)源性的miRNA功能產(chǎn)生干擾［71］。另外，穩(wěn)定性、有效性、遞送效率、安全性等限制因素也是不可忽視的重要方面。

3 展 望

中醫(yī)藥學有著悠久的歷史，在各種疑難病癥的治療方面具有獨特的優(yōu)勢，但AIDS作為一種新出現(xiàn)的傳染性疾病，中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對其認識還不深入?，F(xiàn)代化分子手段雖然已取得了可人的成績，但仍存在很多困難，如有效性、穩(wěn)定性和安全性問題，應用到臨床治療還有一段艱難漫長的路，治療AIDS任重而道遠。面對這樣嚴峻的現(xiàn)實，我們應該努力建立一個高效、持久、健全的艾滋病防治體系，相信隨著AIDS預防與治療研究工作的不斷深入，人類必將攻克AIDS這一難題。

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