糖尿病腎病腎纖維化病變的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展1）

羅 羽，王仙園，楊云青

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種嚴(yán)重影響人類健康的內(nèi)分泌代謝性疾病。近年該病的發(fā)病率和致死率在世界范圍持續(xù)上升，2003年全球約有糖尿病病人1.94億人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到3.66億人；1980年我國(guó)糖尿病發(fā)病率為0.61%，2010年發(fā)病率已高達(dá)9.7%，目前糖尿病人數(shù)近1億人，已成為全球糖尿病發(fā)病率增長(zhǎng)最快、病人數(shù)量最多的國(guó)家［1］。糖尿病并發(fā)癥由罹患糖尿病發(fā)展而來，包括糖尿病足、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腦病、糖尿病性心血管病、糖尿病皮膚病等多種類型，資料顯示，患病3年及5年以上的糖尿病病人出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率分別大于46%和61%，病程超過10年者并發(fā)癥發(fā)生率更是高達(dá)98%，是導(dǎo)致75%以上糖尿病病人死亡的主要原因。DN是最嚴(yán)重和最常見的糖尿病并發(fā)癥，從初期出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到腎性高血壓、腎病綜合征，最終引發(fā)腎衰竭甚至死亡的時(shí)間較短，其3年生存率僅50%左右。由于我國(guó)現(xiàn)階段糖尿病病人從無并發(fā)癥到出現(xiàn)并發(fā)癥的年數(shù)正不斷縮短，DN已成為臨床慢性腎衰竭的最主要原發(fā)病，由此帶來的巨大醫(yī)療資源耗費(fèi)也給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)［2，3］，對(duì)DN的發(fā)病和預(yù)防機(jī)制的研究迫切而意義重大。

1 多元醇糖代謝支路、醛糖還原酶的激活與DN腎纖維化的發(fā)生發(fā)展

多元醇糖代謝途徑是人體除糖酵解－三羧酸循環(huán)和戊糖磷酸途徑之外人體進(jìn)行葡萄糖代謝的另一支路。多元醇糖代謝支路由兩步生化反應(yīng)組成，醛糖還原酶（aldose reductase，AR）是組成多元醇糖代謝支路的兩個(gè)酶中的第一個(gè)，也是該糖代謝途徑的限速酶，主要負(fù)責(zé)以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（還原型輔酶Ⅱ，NADPH）為輔助因子、還原葡萄糖為山梨醇；在第二步生化反應(yīng)中，山梨醇脫氫酶（SDH）利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（輔酶Ⅰ，NAD＋）將山梨醇氧化為果糖。

正常生理情況下人體僅有約3%的葡萄糖經(jīng)該支路代謝，并最終加入到上述兩個(gè)主要葡萄糖代謝途徑［4］。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，高糖條件下經(jīng)多元醇糖代謝途徑代謝的葡萄糖量大幅增加［5］，提示該代謝支路的異常激活可能是某些特定病理生理變化的重要原因。多元醇糖代謝支路的過度激活及該代謝支路的限速酶和第一個(gè)催化酶——AR表達(dá)水平與活性的異常升高目前被認(rèn)為是包括DN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要致病機(jī)制之一［6］，AR在糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病心血管病和糖尿病視網(wǎng)膜病等多種糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的作用已得到充分肯定［7］。

有研究證明，AR在正常情況下的腎內(nèi)髓層、腎小球中均有高度表達(dá)；而在糖尿病狀況下大鼠腎小球中的AR表達(dá)大幅度升高［8］，繼而導(dǎo)致腎小球山梨醇濃度劇增到原有水平的4倍～10倍；在接受了AR化學(xué)酶抑制劑（ARI）處理的糖尿病大鼠對(duì)照組中，其腎小球山梨醇的濃度卻無明顯變化；另外，臨床病例中也有DN病人的血細(xì)胞、神經(jīng)及腎組織中AR顯著高表達(dá)的報(bào)道［9－11］，并且以帶有AR的Z－2／X易感位點(diǎn)的DN病人組中升高幅度最大［9］；進(jìn)一步應(yīng)用ARI阻斷多元醇糖代謝支路則能明顯改善DN大鼠模型有關(guān)腎功能的多個(gè)參數(shù)［12－16］。許多文獻(xiàn)報(bào)道表明，ARI處理對(duì)DN的改善可能確有一定幫助［17，18］；最近的研究也進(jìn)一步證明，AR的遺傳性缺失能抑制高糖引起的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）／Smad（signaling effectors mothers against decapentaplegic protein，Smad）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游信號(hào)即蛋白激酶C［protein kinase C／TGF－β（PKC／TGF－β）］的表達(dá)上調(diào)和活化，進(jìn)而顯著減緩C57BL／6小鼠腎纖維化和DN的進(jìn)程［19］。這些研究結(jié)果顯示，AR可能通過調(diào)控TGF－β通路的上游或下游信號(hào)因子，進(jìn)而影響DN腎皮質(zhì)纖維化發(fā)生與發(fā)展以及DN的進(jìn)程。

應(yīng)用各種基因篩選方法對(duì)DN病人進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AR除調(diào)控TGF－β外，還可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素元、轉(zhuǎn)脂蛋白、肝臟細(xì)胞核因子、白細(xì)胞介素受體I拮抗物、血漿舒緩素、基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原蛋白、心鈉素、G蛋白亞單位、血管緊張素系統(tǒng)、血管緊張素Ⅱ受體、內(nèi)皮素A受體、β2腎上腺素能受體等因子相互作用，通過多生化途徑與糖尿病病人高血糖危險(xiǎn)因素共同引發(fā)其細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)與功能改變，參與到DN的發(fā)生發(fā)展過程。

2 TGF－β／Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常激活可能是DN腎臟炎癥和腎纖維化病變的主要機(jī)制

腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多以及纖維素樣滲出和沉積、腎小管硬化、腎間質(zhì)纖維化是DN的主要病理表現(xiàn)，目前TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活也已被證實(shí)可能是DN腎臟炎癥和纖維化的主要機(jī)制［20，21］。

TGF－β與胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin－like growth factor，IGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、血小板衍化生長(zhǎng)因子（platelet－derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種生長(zhǎng)因子一樣，可通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等方式在癌癥、纖維化疾病、自免疫疾病及心血管系統(tǒng)疾病等多疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。TGF－β家族被分為TGF－β1～TGF－β5 5個(gè)亞型，哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要存在TGF－β1～TGF－β33個(gè)亞型，其中以TGF－β1占大多數(shù)。TGF－β1被認(rèn)為是介導(dǎo)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化關(guān)鍵的細(xì)胞因子，其作用包括趨化和活化炎性細(xì)胞、介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變分化、刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成、降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和（或）增加蛋白酶抑制劑的合成以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積等。

Smad蛋白家族是TGF－β超家族在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中最重要的下游蛋白和效應(yīng)分子，在將TGF－β信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起到關(guān)鍵作用。Smad蛋白家族至少包括9種已知的Smad蛋白，分別用Smad 1～9表示，根據(jù)其不同的作用和功能Smad蛋白家族又被分為3個(gè)亞族，即受體活化型Smad（R－Smads）、共同通路型Smad（Co－Smads）和抑制型Smad（I－Smads）。其中，能由TGF－β激活的受體活化型R－Smads主要包括Smad 2和Smad 3；Co－Smads主要是指在TGF－β家族各類信號(hào)傳導(dǎo)過程中共同需要的介質(zhì)Smad 4；抑制型I－Smads包括可與激活的I型受體結(jié)合的Smad 6和Smad 7，起著抑制或調(diào)節(jié)TGF－β家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。近年研究已證實(shí)，TGF－β／Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了人胚胎發(fā)育、間質(zhì)纖維化、腫瘤發(fā)生發(fā)展和炎癥修復(fù)等病理生理過程［20，21］，在DN腎纖維化病變過程中也扮演了重要角色，已成為研究熱點(diǎn)。

3 miRNAs可通過影響TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控DN的腎纖維化病變進(jìn)程

最近有研究表明，有多種miRNAs可能參與了腎細(xì)胞和組織中的TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［22－27］，這些miRNAs包括miR－192、miR－200 家 族 miRNAs、miR－21［28，29］、miR－29［20，30］、miR－216［31，32］、miR－93［33］、miR－377［24］、miR－744［34］等，其中以對(duì)miR－192和miR－200家族miRNAs的研究較集中。

2007年，Kato等［35］報(bào) 道 由 鏈 脲 佐 菌 素 （streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠和2型糖尿病db／db小鼠的腎小球中miR－192的表達(dá)水平均有顯著增加；miR－192的表達(dá)水平在法尼醇X受體（famesoid X receptor，F(xiàn)XR）敲除的糖尿病小鼠［36］以及罹患IgA 腎?。?7］和高血壓腎臟硬化［38］的病人中也有顯著上升；他們隨即還發(fā)現(xiàn)，在小鼠腎小球系膜細(xì)胞中miR－192可以抑制Zeb2（zinc finger E－box binding homeobox－2，亦稱Smad－interacting protein－1，SIP1）的蛋白表達(dá)，而Zeb1／Zeb2可通過與膠原蛋白1a2（Col1a2）基因上的E－box的相互作用對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制；TGF－β1可刺激miR－192的表達(dá)并誘導(dǎo)膠原蛋白合成。Kato等［35］的研究顯示，在1型和2型糖尿病動(dòng)物的系膜細(xì)胞中，TGF－β能刺激miR－192的上調(diào)，后者繼而促進(jìn)miR－200b／c的表達(dá)；miR－200b／c可通過抑制Zeb1以促進(jìn)Col1a2／Col4a1以及TGF－β的表達(dá)，最終造成基質(zhì)的積聚，DN的典型病理改變發(fā)生。近期另有miR－192在纖維化腎臟中的上調(diào)與TGF－β／Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的研究報(bào)道：在大鼠阻塞性腎病模型中，Smad 7的敲除能促進(jìn)miR－192的表達(dá)并能加強(qiáng)Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；在5／6腎切除模型中，Smad 7的過表達(dá)能抑制miR－192的表達(dá)和腎纖維化；而在體外培養(yǎng)細(xì)胞中，Smad 3通過結(jié)合到miR－192啟動(dòng)子區(qū)促進(jìn)了TGF－β誘導(dǎo)的miR－192的表達(dá)，而Smad 2卻未發(fā)現(xiàn)有此效應(yīng)；同時(shí)，過表達(dá)或抑制miR－192也對(duì)膠原蛋白基質(zhì)的生成有顯著影響。這些結(jié)果表明，miR－192可能是TGF－β／Smad 3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)腎纖維化過程中的一個(gè)下游調(diào)控因子［25］。但與此相反，英國(guó)Cardiff大學(xué)Donald Fraser教授課題組卻報(bào)道，慢性DN病人的腎組織中miR－192的表達(dá)非但沒有上升反而明顯下調(diào)，且病程越長(zhǎng)者腎組織中miR－192的表達(dá)越低［39］；同時(shí)，低表達(dá)的miR－192與低腎小球?yàn)V過速率（GFR）和腎小管間質(zhì)纖維化有相關(guān)性；該實(shí)驗(yàn)小組還發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)近端小管上皮細(xì)胞（proximal tubular epithelial cells，PTEC）中，TGF－β1的處理能抑制miR－192的表達(dá)，miR－192的過表達(dá)則能抑制Zeb1和Zeb2的表達(dá)并進(jìn)而抑制TGF－β引起的上皮－鈣黏蛋白（E－cadherin）的下調(diào)。綜合上述研究結(jié)果，該研究小組認(rèn)為在PTEC中，TGF－β能抑制miR－192的表達(dá)，而miR－192的下調(diào)可能通過促進(jìn)TGF－β引起的E－cadherin的下調(diào)而加劇腎纖維化程度和腎小球?yàn)V過功能的喪失。澳大利亞Phillip Kantharidis教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)，在原代培養(yǎng)大鼠系膜細(xì)胞和PTEC細(xì)胞中，TGF－β能抑制miR－192的表達(dá)［40］；在載脂蛋白E基因敲除小鼠的腎皮質(zhì)中，miR－192／215的表達(dá)水平在糖尿病出現(xiàn)10周后即開始顯著下調(diào)，同時(shí)還伴隨有Zeb2mRNA水平的顯著升高。

在Kato等［35］的研究中，發(fā)現(xiàn)db／db小鼠腎小球的 miR－192水平是db／＋對(duì)照小鼠2倍時(shí)所采用的小鼠處10周齡大??；而英國(guó)Cardiff大學(xué)Donald Fraiser教授課題組、澳大利亞Phillip Kantharidis教授課題組采取的實(shí)驗(yàn)小鼠是25周齡左右，這說明miR－192在糖尿病小鼠腎中的表達(dá)極可能具有一定時(shí)間依賴性，即可能與實(shí)驗(yàn)小鼠罹患糖尿病的病程密切相關(guān)［41，42］。而且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的年齡、病程還可能僅是導(dǎo)致研究差異的部分原因，實(shí)驗(yàn)對(duì)象、實(shí)驗(yàn)條件、細(xì)胞類型、糖尿病類型和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受實(shí)驗(yàn)時(shí)所處的糖尿病發(fā)展階段等眾多因素均可能是造成研究結(jié)果截然不同的原因，顯然miR－192／215與TGF－β／Smads、Zeb1／Zeb2等組成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜。

miR－200家族（亦稱miR－8家族）miRNAs包括miR－200a、miR－200b、miR－200c、miR－141、miR－429。研究顯示，它們?cè)诎l(fā)育中的前腎、皮膚和一些體節(jié)均有表達(dá)，是成熟腎組織中含量最高的miRNAs，很可能在腎臟發(fā)育中扮演重要角色。最新研究表明，miR－200家族miRNAs可通過調(diào)控E－box基因Zeb1、Zeb2和Snail的表達(dá)。Zeb1和Zeb2是E－cadherin的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，參與影響上皮－間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換（epithelial－mesenchymal transition，EMT）的調(diào)控，而Snail可以調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞的分化，由此可見miR－200家族在腎細(xì)胞分化和組織發(fā)育過程中的重要性。

miR－200s家族成員包括 miR－200a、miR－200b、miR－200c、miR－141及 miR－429。在人和小鼠中，miR－200b／200a／429形成一個(gè)基因簇，定位在人1號(hào)染色體和小鼠4號(hào)染色體上；miR－200c／miR141形成另一個(gè)基因簇，分別定位于人12號(hào)染色體和小鼠6號(hào)染色體上。研究發(fā)現(xiàn)，miR－200s可與TGF－β、Zeb1／Zeb2形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控上皮－間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［43，44］。與miR－192類似、miR－200s在多種腎臟疾病狀況下的表達(dá)也有顯著變化［37］，在大鼠腎PTEC細(xì)胞（NRK52E）中，TGF－β1和TGF－β2均能抑制 miR－200s的表達(dá)［45］；而 miR－200a能降低Smad3的活性、并抑制TGF－β誘導(dǎo)的胞外細(xì)胞基質(zhì)蛋白的合成，減輕由TGF－β引起的上皮－間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。更有意思的是，還有研究表明miR－200a／141可通過與TGF－β2－3’UTR的相互作用，對(duì)TGF－β2進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后基因沉默，而TGF－β2則可以調(diào)控TGF－β1和PAI－1的表達(dá)。與非糖尿病對(duì)照小鼠相比，糖尿病載脂蛋白E基因敲除小鼠腎臟miR－200a／141的表達(dá)顯著下調(diào)，而 TGF－β1／2、aSMA、Fibronectin、Col4的表達(dá)卻又顯著上調(diào)。這些結(jié)果說明，miR－200a／141可能能直接或間接調(diào)控TGF－β1／2以影響腎纖維化病變的進(jìn)程，進(jìn)而在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用。

對(duì)糖尿病腎病及發(fā)病機(jī)制的研究伴隨生命科學(xué)學(xué)科領(lǐng)域的研究手段和研究思路的更新而拓展，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)處于不斷深刻的過程中，生命科學(xué)領(lǐng)域一些最新基礎(chǔ)研究進(jìn)展能為臨床醫(yī)學(xué)積極治療和預(yù)防糖尿病及并發(fā)癥提供理論指導(dǎo)和依據(jù)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵也由此得以展現(xiàn)。

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