心房利鈉肽與心血管疾病的臨床研究進展

昝春輝，宣 兵

心房利鈉肽 (ANP)是利鈉家族成員中的一員，利鈉肽系統(tǒng)包括 ANP，包含腦利鈉肽 (brain natriuretic peptide，BNP)和C型利尿鈉肽 (C－type natriuretic peptide)，ANP是由28個氨基酸，在第7和第23氨基酸位置由兩個半胱氨酸(cysteine)殘基以雙硫鍵鍵結(jié)形成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)，又稱心鈉素。最早于1955年Kisch在心房細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有特殊的分泌顆粒，稱為致密體;1969年Hibb研究推測這種致密顆?？赡芫哂蟹置诠δ?1984年Debold等從大鼠、人的心房組織中分離、提純。BNP是由32個氨基酸構(gòu)成，在心室肌內(nèi)含量較高，日本學(xué)者Sudoh等［1］于1988年從豬腦中分離出，廣泛分布于心、肺、腦、脊髓等組織中。C型利尿鈉肽由日本學(xué)者Sudoh等［2］于1990年從豬腦中分離獲得，廣泛分布于血液、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種組織細胞，具有抑制平滑肌細胞增殖和降血壓作用。DNP是由38個氨基酸構(gòu)成的多肽，由綠窄頭眼鏡蛇的毒液中提取獲得［3］。在這幾種利鈉肽中，ANP與BNP來源于心臟，尤其以ANP研究最為深入，本文對其研究進展做以下綜述。

1 ANP的生物學(xué)特征

1.1 ANP的合成 ANP主要由心房合成并分泌入血，心室內(nèi)含量較少，在心臟以外的組織器官中，腦、主動脈壓力感受器旁及肺、腎上腺、甲狀腺、垂體、消化道等也有少量存在。ANP首先在心肌細胞內(nèi)合成一個無活性的ANP前肽原，在去掉信號肽以后形成含有126個氨基酸的ANP前體 (proANP)。proANP經(jīng)轉(zhuǎn)膜酶在98位的精氨酸加工后，產(chǎn)生98個氨基酸的N末端proANP(NT－proANP)和含有28個氨基酸的有活性的C末端片段。proANP，NT－proANP都被釋放到血液循環(huán)中。

1.2 ANP的降解與釋放 研究顯示，ANP的舒血管效應(yīng)是通過與動脈血管壁平滑肌細胞膜上的受體結(jié)合，信息傳遞是在細胞內(nèi)進行的。目前人體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)3種利鈉肽受體，分別為利鈉肽受體－A(NPR－A)、利鈉肽受體－B(NPR－B)和利鈉肽受體C(NPR－C);ANP的降解主要與清除受體NPR－C結(jié)合，內(nèi)在化，經(jīng)溶酶體水解;酶降解失活:腎組織中性肽鏈內(nèi)切酶 (或腦腓肽酶)對ANP降解。在體內(nèi)的降解極快，其血漿生物t1/2僅有2.5min，其降解速度最快為腎，其次為肝、肺、血漿，最后通過尿、膽汁排泄。缺氧是引起ANP釋放的有效刺激之一，有研究證實，心房的牽張可刺激ANP合成。正常心肌或肥大的心肌因過度的長期壓力和過度容量負荷可使ANP表達增加。運動、擴容、心率加快等可使ANP分泌，馬運動平板試驗表明，逐步亞極量運動試驗后5min時，ANP達到峰值最高，其原因為循環(huán)血容量增加刺激所致［4］。Nakanishik等［5］研究通過肺動脈高壓性大鼠原位雜交和免疫組化技術(shù)證實，在缺氧的情況下ANP和BNP的釋放均顯著增加。部分學(xué)者認為，血壓對ANP的釋放也有著重要的作用。Kokkonen等［6］在遺傳學(xué)高血壓患者中的研究顯示，ANP和proANP(1～30)及NT－proANP含量均明顯升高，且其分泌受鹽攝入量的影響。

1.3 ANP的生理功能 (1)排鈉利尿:有研究表明，ANP是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強、最有效的利尿劑，其特性為作用快、時間短。ANP增加腎小球濾過率，抑制鈉水重吸收，降低腎素分泌，與通過NPR－A介導(dǎo)有關(guān)。ANP可通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng) (RAAS)的作用抑制鈉的重吸收，促進利鈉作用。ANP因排鈉、利尿作用較強，也可使腎小球濾過率上升，且不影響離子在其他腎小管部位的轉(zhuǎn)運，因而也不造成酸堿平衡紊亂。(2)擴張血管:ANP能直接刺激血管平滑肌細胞生成3'，5'－環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)［7］，參與調(diào)節(jié)心血管和體液因子的穩(wěn)定，抑制平滑肌細胞增殖。Osta等報道顯示，給予外源性注入ANP后，一氧化氮 (NO)的代謝產(chǎn)物NOX在尿中排泄量增加明顯，給予NO合成抑制劑L2硝基精氨酸甲酯 (L2NAME)可以減弱ANP的降壓作用，提示ANP可以增加NO合成酶的活性，可使NO生成明顯提高。 (3)ANP的降壓作用:ANP降壓效果顯著，F(xiàn)ranco通過高血壓大鼠和正常血壓大鼠分別靜脈滴注ANP，結(jié)果顯示:兩種大鼠的血壓均降低，腎小球濾過率、尿量鈉和鉀的排泄均明顯增強［8］，所以認為ANP的降壓機制可能與直接擴張血管作用，增加鈉排出、促利尿、降低血容量、降低心搏出量等因素有關(guān)。

2 ANP與心血管疾病

2.1 ANP與高血壓 臨床研究表明，正常生理情況下血壓升高，循環(huán)血容量和血鈉增加、中心靜脈壓增高，ANP也隨之增加。動物實驗發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠血漿ANP濃度明顯增高，并高于對照組，研究提示高血壓患者使用ANP后收縮壓可明顯下降，且持續(xù)時間較長，但舒張壓和心搏出量并無明顯變化。Linkf等通過自發(fā)性高血壓大鼠注射ANP質(zhì)粒DNA實驗報道顯示，高血壓大鼠注射ANP質(zhì)粒DNA后血壓顯著降低，并持續(xù)7周，收縮壓平均降低21mmHg(1mmHg=0.133kPa)。王睿［9］將妊娠期高血壓患者100例作為研究對象，其中妊娠期高血壓62例，輕度子癇前期28例，重度子癇10例，隨機選取同期孕周在30～37周的正常妊娠孕婦100例作為對照組，檢測各組血漿ANP、BNP，觀察終止妊娠周期數(shù)及新生兒出生體質(zhì)量;結(jié)果表明妊娠期高血壓患者血漿ANP、BNP明顯高于正常孕婦，并且與妊娠期高血壓疾病嚴重程度呈正相關(guān)。胡大春等［10］對100例高血壓患者及97例健康對照者進行 ANP T2238C和NPR－CA－55C位點基因多態(tài)性分析，結(jié)果顯示NPR－CA－55C CC基因型可能與高血壓易患性相關(guān)。研究提示NPR－C的生理功能之一是清除血漿ANP，可以推測NPR－CA－55C位點基因突變，可能會影響到NPR－C的表達，可能是使NPR－C的表達上調(diào)，進而使ANP水平降低，導(dǎo)致血壓的升高。目前對原發(fā)性高血壓的治療已形成整套方案，ANP的出現(xiàn)對原發(fā)性高血壓及妊娠期高血壓的治療提出了新的理論與方法。但到目前為止，ANP是否能在高血壓患者中得到長期廣泛應(yīng)用的臨床報道仍少見。

2.2 ANP與心房纖顫 (AF) AF是臨床常見的心律失常之一，Rossi等［11］報道把AF和竇性心律患者分為兩組，兩組患者的臨床特征包括左房負荷、左室射血分數(shù) (LVEF)、肺動脈壓力及內(nèi)皮素水平均相似。研究結(jié)果顯示，高血壓的ANP與AF具有獨立相關(guān)性。陳東海等［12］對102例慢性心房纖顫(CAF)患者、40例無CAF患者和30例對照組的血清ANP、BNP水平放射免疫分析測定，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，CAF患者血清ANP和BNP水平顯著增高，并隨心功能分級依次遞增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP和BNP改變除與疾病本身、心功能狀態(tài)有關(guān)外，也可能與其并發(fā)的AF有關(guān)。目前認為G蛋白改變，介導(dǎo)ANP的速度分泌;AF是一種心房肌病，由于心肌衰竭或心肌肥厚都可導(dǎo)致ANP基因表達上調(diào)，從而使ANP分泌增多。

2.3 ANP與慢性心力衰竭 (CHF) ANP在CHF的診斷方面，具有高特異性、高靈敏性［13］。(1)CHF患者血漿ANP含量明顯升高［14］，并隨著心力衰竭程度加重而增高，且可以作為衡量血漿容量和心房壓力的指標，是一種較好的診斷工具。(2)ANP與左室功能異常的相關(guān)性良好，其中左室功能異常時濃度增高，所以，ANP在評價左室收縮功能方面效果更為突出。(3)CHF時常心臟容量、壓力增加，而ANP具有較強的擴血管及排鈉利尿作用，因此可以降低心臟前后負荷，從而減輕心臟擴大、肺及外周水鈉潴留。(4)張素珍等［15］限鹽或補鈉對CHF大鼠的ANP及心功能影響研究認為，CHF后可適量補鈉以保持血鈉平衡更有利于ANP發(fā)揮排鈉利尿作用，達到改善心臟功能的作用。目前，合成的ANP已經(jīng)被用于治療心血管病，這些外來的鈉尿肽可以使低水平的ANP患者獲益。但臨床工作中關(guān)于鈉離子對ANP在治療心功能不全患者中的聯(lián)合治療作用，仍缺乏更多大規(guī)模的臨床研究證實，還需廣大的臨床科研工作者繼續(xù)努力，以取得更大的成果。

2.4 ANP與冠心病 ANP是一種由細胞分泌的血管調(diào)節(jié)肽，對冠狀動脈也有潛在的保護作用。急性冠脈綜合征時ANP水平上升，可能為機體的一種自我保護機制［16］。劉永欣等［17］研究心房肽Ⅲ (APⅢ)對離體大鼠心肌缺血再灌注后心律失常的影響，結(jié)果顯示，與缺血再灌注模型的對照組比較，APⅢ可減少再灌注心律失常，并有劑量依賴性，APⅢ高劑量組作用與陽性對照組相當(dāng)，APⅢ中、低劑量組作用不及陽性對照組。APⅢ可以減少再灌注心律失常，對離體心臟I/R損失有保護作用。按紐約心臟學(xué)會 (NYHA)的分級標準，心力衰竭1～2級者出現(xiàn)血漿ANP中等程度升高，而心力衰竭3～4級者血漿ANP升高更為明顯，并可以達到正常人的100倍。Reller對247例急性心肌梗死 (AMI)患者的預(yù)后因子如C－反應(yīng)蛋白、血漿高半胱氨酸、NT－proANP及年齡通過多變量分析認為，NT －proANP是一種重要的死亡預(yù)報因子［18］。Lin 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，左冠狀動脈前降支閉塞而引起急性左室功能障礙，但通過靜脈注射合成ANP 30min后，可出現(xiàn)冠狀動脈血流增加和冠狀動脈阻力降低、血壓下降。與對照組比較，注射合成ANP后，左室舒張末壓降低，ANP降低了室性期前收縮、室性心動過速和心室纖顫次數(shù)，惡性心律失常的發(fā)病率降低45%，心室纖顫的發(fā)病率降低18%(P＜0.05)。因此，ANP不僅為冠心病的風(fēng)險分層提供了預(yù)測信息，同時還能有效改善各種原因誘發(fā)的急性左室功能障礙，降低患者的主要心血管事件。目前有關(guān)ANP與左室舒張功能不全的報道較少，仍需要大規(guī)模的研究提供更可靠的診療標準。

2.5 ANP與心室間隔部起搏 隨著心臟起搏電生理的發(fā)展、主動固定螺旋電極的使用、右心室間隔部 (RVS)起搏技術(shù)的廣泛應(yīng)用，臨床報道RVS起搏可以獲得接近正常生理的心室激動順序，可減少心力衰竭的發(fā)展;而ANP在充血性心力衰竭時顯著增加［20］。劉亮等［21］采用不同部位的右心室起搏，觀察各組起搏后QRS波時限及血漿ANP變化，以右室心尖部(RVA)組，RVS組和對照組各20例，測定了3個月后靜脈血漿ANP變化。結(jié)果顯示，RVA組和RVS組術(shù)后3個月ANP水平:RVS為 (144.98±29.07)ng/L、RVA組為 (220.89±40.96)ng/L、對照組為 (132.68±23.13)ng/L，RVA組顯著高于RVS組 (P＜0.01)，對照組術(shù)后3個月ANP水平較RAV組低 (P＜0.05)。因此RVS起搏可以最大限度保證心房泵功能，減少心力衰竭的發(fā)生率，不會導(dǎo)致心房壓力升高及心房壁被動牽張，所以不會引起ANP釋放升高。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)等快速發(fā)展，深入研究ANP與心血管疾病的發(fā)病機制對臨床評估、診斷、治療及預(yù)后有著重要的意義，ANP的治療將是臨床發(fā)展的重要方向。因此，目前仍需要大規(guī)模的臨床研究，以取得更大的成果。

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