經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓研究進(jìn)展

何 勤

2008年，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）確定了頑固性高血壓的實(shí)用性診斷標(biāo)準(zhǔn)，即“目前服用降壓藥物≥3種而血壓仍未控制，或服用降壓藥物≥4種血壓才得以控制，所服用降壓藥物通常應(yīng)（但非必須）包括噻嗪類利尿劑，通常應(yīng)使用了最佳劑量（但不一定是最大劑量）。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)（catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）為治療頑固性高血壓開(kāi)辟了一條新途徑[1]。其理論基礎(chǔ)是交感神經(jīng)過(guò)度激活在高血壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腎臟的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁淺表部位，經(jīng)導(dǎo)管射頻消融位于腎動(dòng)脈外膜的交感神經(jīng)在一定程度上可抑制交感神經(jīng)的激活。僅需在局部麻醉狀態(tài)下，經(jīng)穿刺大腿根部股動(dòng)脈，將1根直徑1.3 mm的射頻消融導(dǎo)管頭端送到腎動(dòng)脈內(nèi)，傳遞射頻能量至腎動(dòng)脈外膜，達(dá)到選擇性消融腎交感神經(jīng)的目的。該療法微創(chuàng)，操作時(shí)間不到30 min，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少，對(duì)腹部、盆腔或下肢的神經(jīng)傳導(dǎo)不會(huì)造成影響，避免了20世紀(jì)20、30年代外科非選擇性根治性交感神經(jīng)切除術(shù)引起的嚴(yán)重低血壓、腸道功能紊亂、無(wú)汗癥、暈厥、尿失禁和陰莖勃起障礙等并發(fā)癥的出現(xiàn)。

1 國(guó)外研究

2009￣04 Krum等發(fā)表了首個(gè)應(yīng)用腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的臨床試驗(yàn)研究（Symplicity HTN-1）結(jié)果。該研究開(kāi)始時(shí)入選50例患者，5例由于解剖學(xué) （主要為雙腎動(dòng)脈系統(tǒng)）原因被剔除，接受手術(shù)治療的共45例頑固性高血壓患者（平均血壓177/101 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），經(jīng)過(guò)腎交感神經(jīng)射頻消融后， 隨訪 1、3、6、9、12個(gè)月的血壓分別下降14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg，僅有1例術(shù)中出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層（經(jīng)腎動(dòng)脈支架處理后治愈），另有1例術(shù)后出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤[2]。結(jié)論認(rèn)為：對(duì)于頑固性高血壓患者，經(jīng)導(dǎo)管消融實(shí)施腎去交感神經(jīng)術(shù)簡(jiǎn)單、安全，可顯著降低血壓，至少持續(xù)24個(gè)月，且術(shù)后腎功能保持穩(wěn)定。在擴(kuò)大的Symplicity HTN-1[3]研究不僅包括了前述研究中的45例患者，而且將RDN患者的例數(shù)增加至153例，并在其中的18例完成≥2年的隨訪。2012￣03隨訪結(jié)果在ACC會(huì)議公布，這些患者（153例）的降壓幅度保持3年不變。研究末期，所有患者收縮壓至少降低10 mmHg。Symplicity HTN-2多中心試驗(yàn)是目前唯一一項(xiàng)已完成的隨機(jī)試驗(yàn)。2009￣07—2010￣01在澳大利亞、歐洲和新西蘭的24個(gè)中心進(jìn)行，入選106例患者，52例患者接受腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療后繼續(xù)服用降壓藥，54例對(duì)照組患者僅服用降壓藥。52例患者完成的雙側(cè)腎動(dòng)脈消融表現(xiàn)出良好的安全性，6個(gè)月時(shí)，診室血壓收縮壓降低32 mmHg，84%去神經(jīng)組患者收縮壓至少降低10 mmHg，舒張壓降低12 mmHg，收縮壓降至140 mmHg以下患者比例也顯著高于對(duì)照組（39%∶6%，P＜0.01），對(duì)照組血壓幾乎沒(méi)有變化。射頻消融術(shù)組無(wú)嚴(yán)重操作或器械相關(guān)并發(fā)癥，不損傷運(yùn)動(dòng)能力或影響康復(fù)，兩組患者不良事件無(wú)差異[4]。在ACC 2012公布了該試驗(yàn)的1年數(shù)據(jù)，35例對(duì)照組患者6個(gè)月時(shí)交叉到去神經(jīng)組，血壓顯著降低（收縮壓降低27.5 mmHg，舒張壓降低8.4 mmHg），但是降低幅度小于試驗(yàn)組，提示延遲治療可能影響效果。進(jìn)一步的有效性和安全性隨訪仍在繼續(xù)。

由于以上試驗(yàn)隨機(jī)試驗(yàn)例數(shù)較少，而且早期研究曾試圖擴(kuò)展適應(yīng)證，并在試驗(yàn)中使用了其他技術(shù)。2011￣07美國(guó)FDA批準(zhǔn)Symplicity HTN-3在美國(guó)進(jìn)行，由美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)組織的這項(xiàng)活動(dòng)采用單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。入選60個(gè)中心500例以上患者，它將成為規(guī)模最大、設(shè)計(jì)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)哪I去神經(jīng)消融試驗(yàn)。候選者將由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估，包括1名高血壓專家和1名介入心臟病專家，以確保嚴(yán)格符合入排標(biāo)準(zhǔn)。盡量排除因藥物依從性或白大衣高血壓導(dǎo)致的“假抗性”混淆因素和解除高血壓的繼發(fā)性因素，使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。對(duì)照組人群將會(huì)被給予假操作，來(lái)彌補(bǔ)早期試驗(yàn)的缺陷，最大程度上減少安慰劑效應(yīng)，這對(duì)高血壓治療很有意義。主要結(jié)果預(yù)計(jì)在2013年初公布，患者將被隨訪3年。

2 國(guó)內(nèi)研究

自2010年至今，國(guó)內(nèi)有幾家醫(yī)院開(kāi)始了該項(xiàng)研究，但病例數(shù)較少。天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科，在國(guó)際上首次利用治療心律失常的消融導(dǎo)管進(jìn)行RDN治療。至今，通過(guò)對(duì)19例難治性高血壓患者采用RDN治療研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后血壓持續(xù)平穩(wěn)下降，并發(fā)現(xiàn)血壓下降的幅度顯著大于國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道，未見(jiàn)腎功能的改變及并發(fā)癥的發(fā)生。而且在該研究中有12例患者經(jīng)肱動(dòng)脈途徑行RDN治療，這一新的入路將更適合腎血管的解剖特點(diǎn)，減少了患者臥床時(shí)間，無(wú)相關(guān)并發(fā)癥。其中3例合并腎功能不全的患者，術(shù)后肌酐水平有所下降，對(duì)高血壓腎病患者腎功能改善。第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，對(duì)3例頑固性高血壓患者實(shí)施經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)并隨訪0.5～1年，觀察其血壓及用藥水平的變化，術(shù)后患者的血壓較術(shù)前明顯下降，隨訪結(jié)果顯示3例患者的高血壓藥物使用劑量和種類均有減少，其中2例患者血壓控制在目標(biāo)水平，1例未達(dá)到目標(biāo)水平[5]。中南大學(xué)湘雅三院也成功開(kāi)展了2例經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療難治性高血壓的患者。目前全球唯一被歐洲CE批準(zhǔn)上市的Symplicity RDN系統(tǒng)在我國(guó)尚未上市，也未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。RDN導(dǎo)管為4F導(dǎo)管，射頻能量為7～8 W。國(guó)內(nèi)的幾家醫(yī)院多使用心臟射頻消融導(dǎo)管實(shí)施，但心臟射頻消融導(dǎo)管的設(shè)計(jì)與腎交感神經(jīng)射頻消融導(dǎo)管有明顯差別，該導(dǎo)管的直徑是2.3 mm，較硬，其導(dǎo)管為7～8 F，射頻能量為30~40 W，放電面積大，如此高能量放電是否會(huì)造成腎動(dòng)脈內(nèi)膜損傷從而引起腎動(dòng)脈狹窄或其他并發(fā)癥呢？有國(guó)內(nèi)專家建議應(yīng)用經(jīng)審批合格的相關(guān)設(shè)備包括導(dǎo)管，規(guī)范開(kāi)展RDN臨床研究。在證實(shí)其安全性以前，不建議使用心臟射頻導(dǎo)管消融腎交感神經(jīng)。2012￣02阜外心血管病醫(yī)院在國(guó)內(nèi)率先使用經(jīng)CE批準(zhǔn)上市的去腎交感神經(jīng)射頻消融專用導(dǎo)管系統(tǒng)（Ardian公司生產(chǎn)Simplicity射頻消融導(dǎo)管），為4例頑固性高血壓患者實(shí)施了去腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利，手術(shù)圓滿成功。

3 尚待解決或探討的問(wèn)題

高血壓是在一定遺傳易感性基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)多種因素作用所致，盡管現(xiàn)有的研究證據(jù)已經(jīng)證實(shí)RDN的有效性與安全性，但是腎動(dòng)脈交感神經(jīng)沖動(dòng)在高血壓致病中的作用還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以論證和評(píng)價(jià)。目前RDN研究樣本量小，中遠(yuǎn)期療效未明；是否真正減少靶器官損害及死亡還需要有大樣本、多中心、隨機(jī)、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的試驗(yàn)結(jié)果得出令人信服的結(jié)論，同時(shí)還需要更多的病理生理學(xué)證據(jù)，需要多學(xué)科合作，應(yīng)該有高血壓、心內(nèi)科介入醫(yī)師、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科及麻醉科醫(yī)師參與。其安全性和療效方面尚存一些問(wèn)題待解決。3.1 評(píng)定手術(shù)是否成功的即刻檢測(cè)方法 每例高血壓患者對(duì)于RDN的敏感性各異，目前尚無(wú)即刻評(píng)價(jià)RDN成功的指標(biāo)。Symplicity導(dǎo)管存在的缺陷是，雖然電阻信號(hào)可顯示導(dǎo)管與血管壁相連，但消融神經(jīng)的情況不能及時(shí)反饋給操作者。如何更加精確定位、如何選擇射頻消融的能量范圍、消融持續(xù)時(shí)間等均有待進(jìn)一步摸索。雖然有研究發(fā)現(xiàn)似乎釋放能量越大，效果越好，但是能量是否過(guò)大，仍值得關(guān)注。為提高消融程度而增加消融能量、位點(diǎn)或時(shí)間，是否會(huì)增加腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤等并發(fā)癥，如何評(píng)估及預(yù)防這些并發(fā)癥；如何識(shí)別RDN無(wú)效還是操作失敗均不確定。目前正在研究一種腎臟動(dòng)脈導(dǎo)管，可以檢測(cè)血管壁的交感神經(jīng)活動(dòng)，給操作者提供可靠的實(shí)時(shí)消融信息。隨著RDN研究的深入，必然會(huì)加強(qiáng)研發(fā)新一代專用消融導(dǎo)管，使操作更方便、省時(shí)、長(zhǎng)期的安全性與效果可靠。

3.2 RDN對(duì)難治性高血壓的遠(yuǎn)期療效尚需要進(jìn)一步全面評(píng)估

3.2.1 神經(jīng)再生長(zhǎng)的問(wèn)題 腎交感神經(jīng)傳入神經(jīng)不能再生，但傳出神經(jīng)損害后有再生的可能，如此是否影響長(zhǎng)期效果有望進(jìn)一步確定。還需要更多的病理生理學(xué)證據(jù)，如血管內(nèi)膜和神經(jīng)染色切片報(bào)告等[6]。

3.2.2 國(guó)內(nèi)部分學(xué)者對(duì)RDN提出質(zhì)疑 認(rèn)為腎血流量的自身調(diào)節(jié)主要依靠調(diào)節(jié)腎小球入球動(dòng)脈和出球動(dòng)脈的舒縮來(lái)調(diào)節(jié)腎血流量，而并不依靠腎動(dòng)脈的舒縮來(lái)調(diào)節(jié)腎血流量。RDN無(wú)法影響到交感神經(jīng)對(duì)皮質(zhì)腎單位的人球動(dòng)脈的收縮和顆粒細(xì)胞釋放腎素激活RAAS，以及腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺類物質(zhì)。而高血壓的形成和長(zhǎng)期持續(xù)機(jī)制是與此密切相關(guān)的[7]。

3.2.3 內(nèi)分泌或全身交感反饋機(jī)制可能使降壓效果不持久在擴(kuò)大的 Symplicity HTN-1（n=153）中，1～12 個(gè)月隨訪降壓有效率69%～79%，而其余患者無(wú)效，即診室收縮壓下降不足 10 mmHg[2]；在 Symplicity HTN-2 中，RDN 術(shù)后 6～12 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)10%～20%患者需要增加降壓藥種類或劑量[4]。Azzam等[8]的研究早已經(jīng)證明了交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療高血壓的遠(yuǎn)期療效并不優(yōu)于藥物治療高血壓。

3.2.4 術(shù)后腎動(dòng)脈有無(wú)損傷 待長(zhǎng)期隨訪方可確定。

3.2.5 如何準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)降壓效果 目前尚未發(fā)現(xiàn)RDN治療后血壓降低預(yù)測(cè)因素，包括術(shù)后血液中兒茶酚胺濃度的變化，無(wú)法根據(jù)降壓藥物種類的有效性來(lái)預(yù)測(cè)RDN的療效。不僅如此，大約10%的患者術(shù)后血壓沒(méi)有顯著下降，原因尚待研究。已有研究發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后患者診室血壓下降幅度往往明顯>24 h動(dòng)態(tài)血壓（ABPM）下降幅度是否要同時(shí)監(jiān)測(cè)診室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并探索術(shù)后療效評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物等供臨床參考的指標(biāo)，值得進(jìn)一步研究[9]。

3.3 術(shù)前預(yù)測(cè)對(duì)該治療的反應(yīng)性 有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。如何篩查適合RDN的高血壓患者，如何進(jìn)行RDN術(shù)前預(yù)測(cè)呢，主要觀點(diǎn)如下：①Symplicity HTN-1研究中多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前收縮壓和應(yīng)用交感神經(jīng)阻滯藥物可以預(yù)測(cè)RDN的反應(yīng)性：術(shù)前應(yīng)用交感神經(jīng)阻滯藥物提示患者可能對(duì)該類藥物敏感，因此可能對(duì)RDN治療的反應(yīng)性良好；雖然已有多種檢測(cè)方法評(píng)估交感神經(jīng)功能狀態(tài)，但都沒(méi)有進(jìn)入臨床應(yīng)用；在2012年RDN專家圓桌會(huì)上，北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科孫寧玲教授認(rèn)為，對(duì)于頑固性高血壓患者是否需要實(shí)施RDN，不能僅依據(jù)血壓水平，還應(yīng)判斷是否存在交感神經(jīng)興奮性增高現(xiàn)象，應(yīng)做必要的交感神經(jīng)活性檢查；反映交感神經(jīng)興奮的神經(jīng)體液指標(biāo)有：CA>正常值0.5~1倍；血漿腎素活性（PRA）增高；肌肉交感神經(jīng)的去甲腎上腺素溢出率檢查示增高；握力試驗(yàn)陽(yáng)性；冷水激活試驗(yàn)陽(yáng)性；在以上5項(xiàng)交感神經(jīng)活性異常指標(biāo)中至少有2項(xiàng)異常、同時(shí)伴3種以上常規(guī)降壓藥物治療（包括利尿劑）血壓仍控制不良并被24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)證實(shí)者，可以考慮實(shí)施RDN治療；②針對(duì)腎動(dòng)脈解剖變異患者的RDN消融技術(shù)的安全性：Symplicity HTN-1、2研究的入選患者均未包括腎動(dòng)脈主支數(shù)≥2和腎動(dòng)脈直徑＜4.0 mm的患者；國(guó)內(nèi)有研究曾對(duì)111例患者做腎動(dòng)脈造影，發(fā)現(xiàn)其中有7例患者的腎動(dòng)脈主支數(shù)≥2，并發(fā)現(xiàn)身高和腎動(dòng)脈的直徑呈正相關(guān)[10]，中國(guó)人身材相對(duì)較矮，在以后的研究中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)有更多的不適于RDN的情況。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)在腎動(dòng)脈解剖變異的患者實(shí)施RDN安全性的資料。經(jīng)導(dǎo)管于腎動(dòng)脈壁注入神經(jīng)阻滯劑以阻滯交感神經(jīng)纖維可能會(huì)適用于這些患者[11]。

3.4 手術(shù)方法的改進(jìn) 非連續(xù)的螺旋狀消融線可能會(huì)遺漏一些交感神經(jīng)纖維，從而未能實(shí)現(xiàn)有效的去交感神經(jīng)治療。有研究提出，采用新的能源（如超聲消融、冷凍消融）可能會(huì)解決這些問(wèn)題：如果能夠進(jìn)行超聲消融，實(shí)現(xiàn)環(huán)狀線性消融，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)完全去交感神經(jīng)化；根據(jù)治療心律失常的經(jīng)驗(yàn)，與射頻能源相比，采用冷凍能源消融可使患者的疼痛顯著減輕，從而增加患者耐受性，增強(qiáng)消融強(qiáng)度，有利于實(shí)現(xiàn)完全去交感神經(jīng)化[12]。

3.5 RDN治療的進(jìn)展 RDN是否有高血壓之外的治療作用？如應(yīng)用于原發(fā)性高血壓（依從性差、病程處于初期階段），左室肥厚、充血性心力衰竭及慢性腎臟疾病的患者等。隨著研究的深入，該療法有可能延伸到其它治療領(lǐng)域。對(duì)RDN治療的高血壓患者進(jìn)行術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月的超聲心動(dòng)圖隨訪，發(fā)現(xiàn)RDN不僅可以降低血壓，還可以減輕心肌室間隔厚度和左心室質(zhì)量，改善左心室的舒張功能和收縮功能，術(shù)后6個(gè)月時(shí)的益處更為顯著[13]，這些益處除可能繼發(fā)于血壓改善之外，還可能與RDN改善高血壓患者的糖代謝和胰島素抵抗有關(guān)[14]。RDN對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和心肌重構(gòu)的改善作用，已有正在進(jìn)行的Symplicity HF研究，旨在評(píng)價(jià)RDN治療慢性心力衰竭的意義。

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