3例胸腔Castleman病臨床病理特點(diǎn)分析

陳勃江，李為民，張尚福，高 俊，羅 曼，趙 爽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.呼吸內(nèi)科，b.病理科，四川 成都 610041)

Castleman病是一種病因不明、以淋巴組織反應(yīng)性慢性增生為特點(diǎn)的少見(jiàn)疾病，1954年由Castleman等首次正式報(bào)道［1］。由于本病患者的淋巴結(jié)多明顯腫大，部分直徑可達(dá)10 cm以上，故又稱(chēng)“巨大淋巴結(jié)增生”;組織病理檢查則以淋巴濾泡及毛細(xì)血管顯著增生為特征，因此也被稱(chēng)為“血管濾泡性淋巴結(jié)增生”。根據(jù)鏡下特征，該病又分為“透明血管型”和“漿細(xì)胞型”兩種亞型［2］。胸部 Castleman病發(fā)病率較低，相對(duì)少見(jiàn)，誤診率較高。為提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)將我院近年收治的3例胸腔Castleman病病例總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科、胸外科2009年1月至2012年12月收治的、經(jīng)組織病理檢查確診為Castleman病的3例患者，其中男2例，女1例;年齡分別為19、38、46歲。

1.2 方法 回顧性復(fù)習(xí)患者臨床資料及組織病理檢查結(jié)果，總結(jié)其臨床病理特征。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 3例患者中，除1例38歲男性患者因“胸背部隱痛1+年”主訴就診外，其余2例均無(wú)明顯不適，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)病變。該例男性患者胸背隱痛程度不劇烈，尚不影響日常生活，呈陣發(fā)性，與活動(dòng)、飲食、深呼吸等無(wú)明顯關(guān)系。3例患者查體均未見(jiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，胸部查體亦均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。

2.2 輔查檢查 3例患者均行胸部CT檢查。腫塊均位于右側(cè)胸腔，靠近或位于縱隔，分別為右肺門(mén)下方、右中上縱隔、右肺上葉肺門(mén)部。腫塊為圓形或類(lèi)圓形，軟組織密度，僅1例女性患者腫塊邊緣有長(zhǎng)毛刺;增強(qiáng)掃描中度強(qiáng)化;腫塊最大直徑分別為7、8和4 cm。其中病程1+年的男性患者，腫塊在初次就診14月后復(fù)查時(shí)，較前增大約1 cm;PET/CT示腫塊SUV值4.3，代謝活躍，考慮惡性可能。女性患者腹部增強(qiáng)CT掃描亦未發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)腫大等病變。

3例患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1均在正常范圍內(nèi)。2例肺部占位患者初診考慮右肺占位，肺癌?均行開(kāi)胸肺葉切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫塊與胸腔粘連，腫塊血供豐富，質(zhì)韌，肺門(mén)、縱隔引流淋巴結(jié)輕度腫大。1例縱隔占位患者初診考慮右上縱隔良性腫塊。先行全麻下胸腔鏡縱隔腫瘤手術(shù)活檢術(shù)，術(shù)后病理考慮Castleman病，傾向良性。對(duì)癥支持12 d后再次行全麻下右縱隔腫瘤+右肺上葉切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腫塊表面光滑，廣泛侵及右肺上葉后段，胸腔20 ml淡黃色積液，水平裂發(fā)育差。術(shù)后均予抗炎、止血，祛痰等對(duì)癥治療，患者痊愈出院。至2013年4月30日電話回訪，所有患者均健康存活，無(wú)并發(fā)癥及復(fù)發(fā)。

2.3 組織病理學(xué)檢查 3例患者病理活檢HE染色均診斷為Castleman病，2例男性患者為透明血管型，1例女性患者為漿細(xì)胞型。病灶內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。透明血管型有多個(gè)增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，散在分布，多根小血管穿入濾泡;高倍鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯腫脹，部分血管壁呈玻璃樣變;濾泡周?chē)鄬迎h(huán)狀排列眾多淋巴細(xì)胞，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。漿細(xì)胞型病灶內(nèi)亦可見(jiàn)淋巴細(xì)胞濾泡性增生，但其中的小血管及濾泡周?chē)牧馨图?xì)胞不及透明血管型明顯，亦無(wú)典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)形成;而代之以濾泡間明顯的漿細(xì)胞增生為特征，并可見(jiàn)Russell小體。

3 討論

Castleman病于19世紀(jì)20年代被首先描述。1954年Castleman等予以正式報(bào)道，且認(rèn)為其是一種局限于縱隔的腫瘤性疾病，以淋巴濾泡及毛細(xì)血管明顯增生為特征，并稱(chēng)之為“血管濾泡性淋巴結(jié)增生”。1969年，F(xiàn)lendring等又提出另一種以漿細(xì)胞增生為主的Castleman病亞型。之后陸續(xù)又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Castleman病不僅可累及縱隔淋巴結(jié)，還可累及頸、腋及腹部淋巴結(jié)和結(jié)外組織，如肺、心包、喉、眼、肝、腎等多器官系統(tǒng)，從而擴(kuò)展了對(duì)Castleman 病的認(rèn)識(shí)［1，2］。

Castleman病的病因和發(fā)病機(jī)制至今未明。由于病變可發(fā)生于正常時(shí)不存在淋巴組織的部位，且病灶中的淋巴濾泡中存在多個(gè)血管生發(fā)中心，部分病例還發(fā)現(xiàn)有脂肪瘤成分，故Castleman病曾被認(rèn)為是一種錯(cuò)構(gòu)瘤，其血管造影圖像也類(lèi)似于其他組織的血管錯(cuò)構(gòu)瘤。而對(duì)于漿細(xì)胞型Castleman病，目前普遍認(rèn)為與病毒感染、炎癥和異常免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。臨床上部分漿細(xì)胞型Castleman病病例被證實(shí)伴有人類(lèi)皰疹病毒8型(human herpesvirus 8，HHV-8)感染。同時(shí)，其臨床表現(xiàn)和病理特征均呈現(xiàn)炎癥病變的征象，如血沉增快、慢性貧血及多克隆免疫球蛋白增多等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6可能參與了Castleman病的發(fā)病過(guò)程。此外，還有學(xué)者觀察到，典型免疫缺陷的艾滋病患者，可同時(shí)發(fā)生Kaposi肉瘤和Castleman病;少數(shù)Castleman病也可轉(zhuǎn)化為Kaposi肉瘤;部分Castleman病患者伴有自身免疫性血細(xì)胞減少、類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性或抗核抗體陽(yáng)性。另有學(xué)者對(duì)發(fā)現(xiàn)Castleman病病變組織存在漿細(xì)胞的克隆性增生，患者外周血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白，且少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。因此，Castleman病也被認(rèn)為是一種腫瘤前病變［3～5］。

根據(jù)病灶的累及范圍，臨床上Castleman病分為局灶型和多中心型。局灶型相對(duì)多見(jiàn)，發(fā)病中位年齡20歲，而男女性無(wú)明顯差異。病灶可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最常見(jiàn)，其次是頸、腋部淺表淋巴結(jié)及腹部淋巴結(jié);但亦可見(jiàn)于肺、心包等結(jié)外組織。90%的局灶型Castleman病患者以局部無(wú)痛性包塊起病，而無(wú)有全身癥狀，組織病理分型為透明血管型;而余下10%局灶型漿細(xì)胞型Castleman病則多累及腹腔淋巴結(jié)，并多伴有全身癥狀，如長(zhǎng)期乏力、低熱、貧血、消瘦等。多中心型較局灶型少見(jiàn)，發(fā)病中位年齡約55～60歲?；颊叱事?、進(jìn)行性發(fā)病，累及多個(gè)部位的淋巴結(jié)，但以頸、腋等淺表淋巴結(jié)多見(jiàn);同時(shí)可伴有發(fā)熱、消瘦等全身癥狀及多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，如肝脾腫大、多發(fā)性神經(jīng)血管病變、皮膚病變、腎病綜合征、淀粉樣變、干燥綜合征等。少部分患者在病程中還可并發(fā)卡波西肉瘤或惡性淋巴瘤［6，7］。

本研究3例患者均為局灶型，年齡19～46歲，以中青年為主。其中僅1例患者出現(xiàn)輕度胸背部隱痛，其余2例均無(wú)明顯癥狀，而于常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)。組織病理類(lèi)型2例為透明血管型，1例為漿細(xì)胞型。雖然樣本量較小，但仍符合該病的主要臨床特征，且與其他學(xué)者的報(bào)道基本一致［6，7］。值得一提的是，本研究3例患者查體時(shí)均捫及淺表淋巴結(jié)明顯增大，提示臨床醫(yī)生:由于Castleman病并非僅局限于淋巴結(jié)，因此對(duì)無(wú)明顯淺表淋巴結(jié)增大的患者，仍不可輕易排除該病。

除淺表部位病灶外，CT等影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)Castleman病病灶的首要檢查方法。胸部CT掃描可清晰顯示胸腔內(nèi)的腫塊或結(jié)節(jié)樣樣病變。局灶型Castleman病病灶在CT上表現(xiàn)為呈圓形或類(lèi)圓形軟組織密度影，Keller等［8］統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn) Castleman病病灶直徑為2～16 cm，平均8 cm。腫塊密度較均勻，邊緣清晰，部分有淺分葉，并伴有多位于病灶中央的弧形、線形或斑點(diǎn)狀鈣化，部分可合并囊變、出血或壞死。此外，肺內(nèi)Castleman病病灶還可表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片狀密度增高影或磨玻璃密度影，伴或不伴縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大。因呈膨脹性生長(zhǎng)，故病變體積較大時(shí)可對(duì)周?chē)M織器官有不同程度的推擠或壓迫。增強(qiáng)掃描時(shí)因增生組織血供豐富，病變呈中度到明顯的強(qiáng)化。但因增生的血管壁玻璃樣變或纖維化以及血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增生致血管腔狹窄，對(duì)比劑進(jìn)入減慢，故強(qiáng)化有一定的延遲。多中心型Castleman病在CT上顯示為多個(gè)軟組織結(jié)節(jié)或腫塊影，但體積一般較局灶型小，余與局灶型無(wú)明顯差異［9，10］。

本組3例患者均為局灶型，病灶均位于胸腔內(nèi)，且集中在右側(cè)胸腔，1例為縱隔占位，2例累及右側(cè)肺葉。所有患者均以局部腫塊為突出影像表現(xiàn)，且體積較大，直徑分別達(dá)7、8、4 cm，符合Keller等總結(jié)的規(guī)律;1例出現(xiàn)短毛刺，并有中度強(qiáng)化;1例PET/CT顯示腫塊糖代謝活躍。同時(shí)均未發(fā)現(xiàn)明顯縱隔、肺門(mén)、腹腔淋巴結(jié)腫大。基于上述影像學(xué)表現(xiàn)，2例肺部病灶患者在初診時(shí)被首先考慮肺癌，1例縱隔占位患者初診考慮良性腫塊，均未考慮到Castleman病的診斷。可見(jiàn)，雖然該病的確診依賴(lài)組織病理學(xué)檢查，但CT鑒別診斷亦為重要。

一般來(lái)說(shuō)，胸腔Castleman病需與肺癌、結(jié)節(jié)病、縱隔胸腺瘤、淋巴瘤、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)等相鑒別。肺癌除有刺激性干咳、胸痛、咯血及肺外癥狀外，包塊還具有分葉征、胸膜凹陷征、毛刺征、空化、血管集束征等征象;中央型肺癌，尤其是右肺上葉中央型肺癌，多伴有肺不張、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大及反“S”征;當(dāng)肺癌包塊較大時(shí)，多合并有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)或胸腔積液。本研究中病程長(zhǎng)達(dá)1+年的男性患者，雖肺部腫塊在14個(gè)月內(nèi)有增大的趨勢(shì)，但僅由6 cm長(zhǎng)至7 cm，與常見(jiàn)肺癌細(xì)胞的倍增時(shí)間有一定差異;且癥狀加重不明顯，亦無(wú)胸腔淋巴結(jié)腫大及胸腔積液等征象，這些均可作為肺癌鑒別診斷要點(diǎn)。女性患者腫塊邊緣有毛刺，且增強(qiáng)掃描時(shí)中度強(qiáng)化，具備肺惡性腫瘤的特征。但仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)該患者腫塊以長(zhǎng)毛刺為主，而非肺癌常見(jiàn)的短毛刺，且不具備肺癌其它幾項(xiàng)征象特征，可與肺癌鑒別。結(jié)節(jié)病常累及縱隔及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)，呈對(duì)稱(chēng)性腫大，可有蛋殼樣鈣化及輕度強(qiáng)化，肺內(nèi)可伴有沿淋巴管分布的小結(jié)節(jié);而Castleman病以單側(cè)縱隔淋巴結(jié)發(fā)病多見(jiàn)，且病灶多明顯強(qiáng)化。縱隔胸腺瘤因其特殊的生長(zhǎng)方式，80%的腫塊為小波浪狀或小結(jié)節(jié)狀，被認(rèn)為是其特征性表現(xiàn)之一。同時(shí)，胸腺瘤還可見(jiàn)到腫瘤不同程度地伸入到縱隔固有間隙內(nèi)，與胸壁、升主動(dòng)脈緊密相連，甚至深入隆突及后縱隔內(nèi)。此外，增強(qiáng)掃描時(shí)縱隔胸腺瘤多呈不均勻強(qiáng)化，與Castleman病有一定的鑒別價(jià)值。淋巴瘤的影像表現(xiàn)與Castleman病相似，多累及縱隔多組淋巴結(jié)，部分融合，密度一般較均勻，多無(wú)壞死、囊變及鈣化，輕到中度強(qiáng)化。兩者的鑒別診斷依靠組織病理學(xué)檢查。淋巴結(jié)結(jié)核除典型的結(jié)核癥狀外，因病灶中心多伴有干酪樣壞死，因此在增強(qiáng)掃描時(shí)，可出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化或多房樣不均勻改變［6，11，12］。

組織病理檢查是診斷 Castleman病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Castleman病主要表現(xiàn)為淋巴組織反應(yīng)性增生，并具有濾泡性增生;淋巴細(xì)胞洋蔥皮樣環(huán)繞于濾泡周?chē)?濾泡間毛細(xì)血管增生，增生的毛細(xì)血管壁透明樣變;濾泡間漿細(xì)胞浸潤(rùn)等特征。淋巴瘤是需與Castleman病鑒別診斷的主要疾病。淋巴瘤鏡下難以找到完整的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)?；羝娼鹆馨土隹刹橐?jiàn)特征性的R-S細(xì)胞。淋巴漿樣淋巴瘤以淋巴漿樣細(xì)胞為主，且為單克隆性;而Castleman病則以漿細(xì)胞增生為主，且為多克隆性。免疫組化在Castleman病的診斷中無(wú)特異性標(biāo)記，但可用于幫助鑒別診斷其它淋巴瘤［7］。

關(guān)于Castleman病的治療和預(yù)后，盡管目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為Castleman病是一種良性疾病，但仍發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例可發(fā)展為其他腫瘤，如惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、Kaposi肉瘤等。一般來(lái)說(shuō)手術(shù)切除可完全去除病灶，達(dá)到治愈局灶型Castleman病的目的，使患者長(zhǎng)期存活，復(fù)發(fā)者少。本研究3例患者均為局灶型，術(shù)后隨訪至今尚無(wú)復(fù)發(fā)和明顯并發(fā)癥。

而對(duì)于多中心型Castleman病，若病變僅累及較少的部位，亦可手術(shù)切除，術(shù)后加用放化療和生物治療;而廣泛的Castleman病則需采用化療和生物治療，主要病變部位可輔以放療?；煼桨竿ǔ２捎脨盒粤馨土龅穆?lián)合化療方案。近年來(lái)，抗IL-6單抗、抗CD20單抗在Castleman病中的治療效果已得到多個(gè)研究的證實(shí)。此外，自體造血干細(xì)胞移植也逐漸成為Castleman病的治療研究熱點(diǎn)。目前一般認(rèn)為多中心型Castleman病患者預(yù)后較局灶性差，中位生存期約為14～30月?；颊吆笃谝蛎庖吖δ墚惓６霈F(xiàn)嚴(yán)重感染、多臟器功能衰竭以及向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化是該類(lèi)患者死亡的主要原因［3，13］。

綜上所述，雖然胸部Castleman病，尤其是不伴有明顯淋巴結(jié)腫大的Castleman病相對(duì)少見(jiàn)，臨床無(wú)特異性表現(xiàn)，極易誤診。但加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，甄別其影像學(xué)特征并及時(shí)予以組織病理活檢，有望提高該病的診斷率，減少誤診誤治。

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