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    精神分裂癥的治療選擇

    2013-08-15 00:42:11喻東山
    四川精神衛(wèi)生 2013年1期
    關(guān)鍵詞:氯氮奧氮利培

    喻東山

    活動(dòng)性精神病是一種威脅生命的狀態(tài),其行為常不可測(cè),最危險(xiǎn)的是自殺、殺人、自傷和傷人,終致社交隔離和恥辱感??咕癫∷幨亲羁?、最有效和最經(jīng)濟(jì)的治療方法,比住院或收容護(hù)理價(jià)廉,能快速改善癥狀,緩解病情。為恢復(fù)奠定基礎(chǔ),所謂緩解,是指核心體征和癥狀輕到不足以影響其行為,不再符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];所謂恢復(fù),是指癥狀緩解到可維持正常的心理社會(huì)功能,可以參加競(jìng)爭(zhēng)性工作[1]。

    1 功效考慮

    1.1 哪種更好 Cochrane 組對(duì)療效的再分析發(fā)現(xiàn),比起典型抗精神病藥,氯氮平有明顯優(yōu)勢(shì),奧氮平和利培酮有中度優(yōu)勢(shì),而奎硫平、齊拉西酮和阿立哌唑則未證明有一致優(yōu)勢(shì)[2]。

    1.2 哪種最好 精神分裂癥病人在服第一種不典型抗精神病藥治療1.5 年期間,因任何原因而斷藥后,換成氯氮平組(平均332.1mg/d)99 例的半年斷藥率(56%)比換成奧氮平(71%)、奎硫平(93%)和利培酮(86%)組為低,陽(yáng)性和陰性癥狀量表總分下降幅度(18.4 分)比奧氮平(7.7 分)、奎硫平(1.3 分)和利培酮(0.3 分)為大[2]。故氯氮平比其他抗精神病藥更有效[3]。

    1.3 首選藥物 在美國(guó),不典型抗精神病藥是治療急性精神分裂癥的一線藥物,如果既往服典型抗精神病藥有效,或病人寧愿服典型抗精神病藥,才首選典型抗精神病藥;在中國(guó),如果病人經(jīng)濟(jì)困難,又以陽(yáng)性癥狀為主,可首選典型抗精神病藥,如果病人經(jīng)濟(jì)寬裕,也可首選不典型抗精神病藥,如以陰性、認(rèn)知、心境癥狀為主,首選不典型抗精神病藥或舒必利。

    1.4 長(zhǎng)效藥物 如果病人反復(fù)不堅(jiān)持藥物治療,可選長(zhǎng)效注射抗精神病藥制劑。但長(zhǎng)效注射制劑數(shù)月才達(dá)穩(wěn)態(tài),清除慢,不易調(diào)節(jié)劑量,故一般不用于急性精神病發(fā)作。

    2 癥狀考慮

    2.1 陽(yáng)性癥狀 陽(yáng)性癥狀用典型和不典型抗精神病藥的有效;我們的臨床經(jīng)驗(yàn)是,不典型抗精神病藥治療陽(yáng)性癥狀的療效依次為氯氮平>奧氮平>利培酮>齊拉西酮>奎硫平≈阿立哌唑。

    2.2 陰性癥狀 繼發(fā)性陰性癥狀:陰性癥狀定義為幾種正常能力減退或缺乏,例如,思維無(wú)邏輯性(思維暢通性缺乏)、快感缺失(體驗(yàn)愉快能力缺乏)、情感遲鈍(情感正常表達(dá)缺乏)[3]。陽(yáng)性癥狀引起的陰性癥狀用抗精神病藥治療;抑郁引起的陰性癥狀用抗抑郁藥治療;焦慮引起的陰性癥狀用抗焦慮藥治療;錐體外系反應(yīng)引起的陰性癥狀可減少抗精神病藥劑量,或換成低效價(jià)不典型抗精神病藥,或加用抗巴金森氏癥藥治療;過(guò)度鎮(zhèn)靜引起的陰性癥狀可減少或撤除相關(guān)鎮(zhèn)靜藥物[3]。經(jīng)過(guò)上述治療后,如仍有陰性癥狀,則假設(shè)為原發(fā)性陰性癥狀。

    原發(fā)性陰性癥狀:精神分裂癥反復(fù)發(fā)作能增加原發(fā)性陰性癥狀危險(xiǎn)性,目前尚無(wú)有效治療手段。早年短期試驗(yàn)報(bào)告,氯氮平治療陰性癥狀有效,但后來(lái)長(zhǎng)期研究對(duì)這種觀點(diǎn)持懷疑態(tài)度,盡管氯氮平能改善社交和職業(yè)功能。其他不典型抗精神病藥也對(duì)陰性癥狀有效,可能只是改善繼發(fā)性陰性癥狀。

    不典型比典型抗精神病藥:多數(shù)研究只是測(cè)定陰性癥狀,不分是原發(fā)還是繼發(fā)。最近一項(xiàng)再分析表明,不典型抗精神藥對(duì)陽(yáng)性、陰性和一般精神病理癥狀的療效比典型抗精神病藥好。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn),利培酮和奧氮平對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效比典型抗精神病藥稍好,對(duì)陰性和一般精神病理癥狀則有中度優(yōu)越性[3]。

    不典型抗精神病藥類相比:早期專家組指出,以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥病人首選利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮,次選奧氮平、奎硫平或氯氮平[2]。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)是,非鎮(zhèn)靜性藥物治療陰性癥狀的療效依次為阿立哌唑>齊拉西酮>利培酮,鎮(zhèn)靜性藥物因鎮(zhèn)靜本身就可引起繼發(fā)性陰性癥狀,故不能抱太大希望,其中氯氮平受到推崇,奧氮平和奎硫平尚不清楚哪種更好。

    2.3 陽(yáng)性和陰性癥狀共現(xiàn) 早期專家組指出,如果陽(yáng)性和陰性癥狀都突出,首選利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮和奧氮平,次選奎硫平或氯氮平[2]。

    2.4 認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙需非鎮(zhèn)靜性不典型抗精神病藥治療,我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明,其療效依次為阿立哌唑>齊拉西酮>利培酮,鎮(zhèn)靜性藥物氯氮平和奧氮平有加重認(rèn)知障礙的報(bào)告,奎硫平較輕。不典型抗精神病藥即使對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知障礙有效,效果通常不完全。

    2.5 伴發(fā)癥狀 抑郁癥狀選不典型抗精神病藥(如氯氮平、利培酮或奧氮平);激越癥狀選口服鎮(zhèn)靜性抗精神病藥(如氯丙嗪、氯氮平或奧氮平),如不愿口服,非胃腸道使用氟哌啶醇、齊拉西酮和奧氮平;持續(xù)敵意、攻擊行為或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀首選氯氮平;自殺行為首選氯氮平,次選利培酮、奧氮平和齊拉西酮[2]。

    3 不良反應(yīng)考慮

    典型抗精神病藥,特別是高效價(jià)典型抗精神病藥,其錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和高催乳素血癥不良反應(yīng)較重,而體重增加、高血脂和高血糖不良反應(yīng)較輕;不典型抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和高催乳素血癥不良反應(yīng)較輕(利培酮例外),而體重增加、高血脂和高血糖不良反應(yīng)較重(齊拉西酮和阿立哌唑例外)。故準(zhǔn)確地講,典型與不典型抗精神病藥的不良反應(yīng)是各有側(cè)重,不能籠統(tǒng)地說(shuō)誰(shuí)重誰(shuí)輕,特定個(gè)體對(duì)哪種不良反應(yīng)易感,就應(yīng)避免哪種藥物。

    3.1 對(duì)錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和催乳素升高敏感 應(yīng)避免高效價(jià)典型抗精神病藥和利培酮,可選用氯氮平、奎硫平、奧氮平、齊拉西酮或阿立哌唑。

    3.2 對(duì)體重增加、高血糖或高血脂敏感 應(yīng)高度避免氯氮平和奧氮平,中度避免奎硫平和利培酮,可以選用齊拉西酮和阿立哌唑。

    3.3 對(duì)直立性低血壓敏感 應(yīng)高度避免氯丙嗪和氯氮平,中度避免奎硫平,慎用利培酮,可以選用奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑、奮乃靜和氟哌啶醇。

    3.4 對(duì)QTc 間期延長(zhǎng)敏感 應(yīng)高度避免甲硫噠嗪和齊拉西酮,中度避免奎硫平和利培酮,可以選用奧氮平和氟哌啶醇。

    4 足量考慮

    4.1 理想劑量 對(duì)多數(shù)病人來(lái)說(shuō),典型抗精神病藥的理想劑量是在“錐體外系反應(yīng)閾值”的界面上,此時(shí)療效好,錐體外系反應(yīng)輕,超過(guò)該劑量則療效不增加,錐體外系反應(yīng)加重;不典型抗精神病藥(除利培酮外)的治療量一般達(dá)不到“錐體外系反應(yīng)閾值”。2007 年美國(guó)醫(yī)生桌旁參考的抗精神病藥治療量為奮乃靜12~24mg/d,奧氮平10~15mg/d,利培酮4~8mg/d,奎硫平300~500mg/d,齊拉西酮40~160mg/d,阿立哌唑10~15mg/d。通常,住院病人比初級(jí)門診病人用量高,慢性病人比首發(fā)病人用量高[2]。

    4.2 兒童和老人的用藥特征 兒童肝臟比成人相對(duì)大,代謝能力相對(duì)強(qiáng),要取得同樣療效,服用的公斤體重劑量比成人高。反之,老人的脂肪含量增加,分布體積大,半衰期長(zhǎng),用藥量比成人低。老人傾向用高效價(jià)藥物,如氟哌啶醇起始量0.25mg(2mg 的1/8 片),2 次/d,漸增至2mg/d 以內(nèi);奮乃靜起始量2mg/d,漸增至12mg/d 以內(nèi);利培酮起始量0.25mg(1mg 的1/4 片),2 次/d,漸增至1mg,2 次/d。

    如不能耐受錐體外系反應(yīng),可用奧氮平起始量5mg/d,2 周內(nèi)漸增至10mg/d;或奎硫平起始量12.5mg(100mg 的1/8 片),2 次/d,漸增至100~200mg/d。如上述藥物無(wú)效,可改用氯氮平6.25mg(25mg 的1/4 片)/d,每周增量一次,直至150mg/d 以內(nèi),即使氯氮平劑量低,老人是否能耐受尚有爭(zhēng)議,故宜慎用。

    4.3 女性的用藥特征 從藥效學(xué)上看,女性服典型抗精神病藥比男性起效快,改善明顯,急性錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙多,催乳素水平高,催乳素抑制雌激素和雄激素,雌激素不足導(dǎo)致陰道干澀,雄激素不足導(dǎo)致性欲減退,故女性藥源性性功能障礙率比男性高。因?yàn)榕源萍に厮奖饶行愿?,雌激素阻斷多巴胺D2受體,從而強(qiáng)化抗精神病藥的療效和不良反應(yīng)。從藥動(dòng)學(xué)上看,男、女服同樣劑量時(shí),女性血藥濃度比男性高[3],即使考慮到體重因素,女性的服藥量還是比男性低。

    4.4 慢代謝者 利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇和奮乃靜經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)2D6 代謝,7%的高加索人是CYP 2D6 慢代謝者,29%的北非或中東人是超快代謝者,如果是CYP 2D6 慢代謝者,服這些藥物耐受性差,斷藥率高[2]。

    4.5 超劑量 在臨床實(shí)踐中,奧氮平、奎硫平和齊拉西酮治療量有時(shí)超過(guò)推薦劑量。在進(jìn)一步增量前,先觀察2~4 周,如果此間逐漸起效,則不宜增量。因?yàn)槠鹦?,快速增量誤認(rèn)為是提高療效。當(dāng)超過(guò)推薦劑量時(shí),應(yīng)用文件證明其理由和正當(dāng)性[3]。即使如此,一旦出現(xiàn)意外,這些文件依然不能有力地保護(hù)醫(yī)生,故醫(yī)生通常明知可為而不為。

    5 足程考慮

    5.1 足程重要性 抗精神病藥治療足量足程,要強(qiáng)調(diào)足程,而不是高劑量。McEvoy 等給25 例精神分裂癥病人服氟哌啶醇閾劑量(平均3.7mg/d)24 天后,50%的病人有效,然后將有效者和無(wú)效者隨機(jī)分配繼續(xù)服閾劑量或改為高劑量(閾劑量的2~10 倍),持續(xù)治療2 周,閾劑量組又有15%的有效,與高劑量組無(wú)顯著差異,但高劑量組錐體外系反應(yīng)更多,提示在延長(zhǎng)治療期,高劑量療效不比閾劑量更好,但不良反應(yīng)卻更多。

    5.2 何謂足程 抗精神病藥持續(xù)治療4~6 周,無(wú)效(標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定量表改善不足20%稱為無(wú)效)才考慮換藥;如果部分有效,則持續(xù)治療4~10 周,仍無(wú)進(jìn)一步改善,下一步是增量還是換藥,尚無(wú)一致意見(jiàn),57%~93%的專家推薦增量,7%~43%的專家推薦換藥[2]。

    6 無(wú)效處理之一

    6.1 估價(jià)診斷 對(duì)部分有效的病人,應(yīng)重新估價(jià)診斷。正確評(píng)價(jià)易激惹,易激惹是否為躁狂;認(rèn)真鑒別是陰性還是抑郁癥狀,此時(shí)監(jiān)護(hù)人提供病史特別重要[3];評(píng)價(jià)是否共患物質(zhì)使用和濫用[3]。

    6.2 無(wú)效原因 如果足量足程無(wú)效,應(yīng)考慮是否是服藥不依從、快代謝或吸收差。如果服藥不依從,選擇病人最可接受的藥物治療[2],幫助病人了解服藥的好處,仍不依從,可用液體制劑(如利培酮)暗服、肌注短效藥物(如齊拉西酮或氟哌啶醇)或換成長(zhǎng)效注射制劑[2];如考慮快代謝或吸收差,有條件應(yīng)測(cè)定血藥濃度,看其是否在治療范圍,無(wú)條件的可換成長(zhǎng)效注射制劑治療。

    6.3 換藥 一種抗精神病藥持續(xù)治療4~6 周無(wú)效,或不能耐受其不良反應(yīng),在排除共病障礙、應(yīng)激因素、不依從、快代謝或吸收差后,考慮換藥。專家組推薦,利培酮4mg 相當(dāng)于奮乃靜24mg,奧氮平15mg,奎硫平450mg,齊拉西酮120mg,阿立哌唑15mg,在劑量?jī)稉Q時(shí)可作參考,以逐步換藥法為安全[3]。一般認(rèn)為,由典型換成不典型抗精神病藥可能有效,其中氯氮平最有效。

    6.4 換成氯氮平 多次發(fā)作病人經(jīng)抗精神病藥充分治療,至少有20%的陽(yáng)性癥狀無(wú)效,30%的部分有效。如果2 種不同種類的抗精神病藥充分試驗(yàn)無(wú)效,可選用氯氮平,氯氮平充分治療持續(xù)時(shí)間為4~6 個(gè)月[3]。

    7 無(wú)效處理之二

    7.1 強(qiáng)化治療 如果氯氮平試驗(yàn)無(wú)效,則對(duì)特定癥狀可用特定強(qiáng)化治療。如焦慮、激越、失眠和緊張癥可用苯二氮類藥物強(qiáng)化;心境不穩(wěn)、敵意、反復(fù)發(fā)作性攻擊和分裂情感性精神病可用心境穩(wěn)定劑(如碳酸鋰、卡馬西平或丙戊酸鈉)強(qiáng)化;精神病后抑郁可用抗抑郁藥強(qiáng)化,但擬兒茶酚胺類抗抑郁藥可加重幻覺(jué)、概念瓦解、緊張癥、嚴(yán)重興奮或精神病性攻擊,宜慎用;強(qiáng)迫癥狀可用5-羥色胺回收抑制劑強(qiáng)化,其中氟伏沙明升高奧氮平血濃度,既抗強(qiáng)迫,又可減少奧氮平用量,從而減輕服奧氮平所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力,氟伏沙明還升高氯氮平血濃度,宜慎用;藥物治療無(wú)效的極端障礙可用電抽搐強(qiáng)化治療,最近一項(xiàng)Cochrane 回顧了23個(gè)試驗(yàn),以有限證據(jù)支持:單用藥物治療部分有效者,電抽搐治療可作為輔助治療[3]。

    7.2 聯(lián)合治療 聯(lián)合治療是指兩種抗精神病藥合用,研究自然門診病人1 年,57%的病人服多種藥物2 個(gè)月以上,43%的病人服多種藥物半年以上,盡管醫(yī)生經(jīng)常用多種藥物治療,但對(duì)其功效、安全性缺乏隨機(jī)對(duì)照研究[2]。喻東山認(rèn)為,聯(lián)合治療時(shí)傾向高效價(jià)聯(lián)合低效價(jià)藥物治療(奧氮平作為低效價(jià)藥物使用),使神經(jīng)毒性與軀體毒性不重合。如果兩種高效價(jià)藥物聯(lián)用,則疊加神經(jīng)毒性;如果兩種低效價(jià)藥物聯(lián)合,則疊加軀體疊性,均不宜。

    8 心理社會(huì)干預(yù)

    8.1 支持治療 精神科醫(yī)師應(yīng)與病人和家屬形成治療聯(lián)盟,解決日常問(wèn)題,醫(yī)生語(yǔ)速快,對(duì)治療自信,采取同情方法,必要時(shí)講訴自身體驗(yàn)幫助病人認(rèn)識(shí)問(wèn)題,鼓勵(lì)病人和家屬正確用藥和心理社會(huì)治療,可降低復(fù)燃率,改善社會(huì)功能。

    8.2 主觀能動(dòng)性 在治療過(guò)程中,病人能接受患病現(xiàn)實(shí),主動(dòng)與醫(yī)生合作,認(rèn)識(shí)到治療過(guò)程中挫折在所難免,建立支持網(wǎng)絡(luò),消除歧視和恥辱感,渴望恢復(fù),則對(duì)病情恢復(fù)有利。

    8.3 依從治療 精神分裂癥病人長(zhǎng)期治療,75%的曾經(jīng)服藥不依從,而服藥不依從能增加急診率和住院率。不依從因素包括男性、無(wú)自知力、共患物質(zhì)濫用、治療聯(lián)盟差、治療消極、缺乏家人支持。醫(yī)生根據(jù)病人的偏好和迫切感,適時(shí)干預(yù),根據(jù)臨床恢復(fù)水平和認(rèn)知缺損,逐步介紹下列方法:(1)依從性治療:即心理教育聯(lián)合認(rèn)知治療;(2)動(dòng)機(jī)會(huì)談:幫助病人認(rèn)識(shí)到,要達(dá)到個(gè)人目標(biāo),需要治療依從;(3)行為強(qiáng)化程度:使用電子藥盒,或某種電子提醒器(如手機(jī)設(shè)鬧鈴),或家屬看著病人服藥,如果病人住校,家屬每天發(fā)短信,提醒病人服藥,每周檢查藥盒,是否少了相應(yīng)的藥量[2];(4)治療物質(zhì)濫用;(5)社區(qū)支持:包括工療站和工療車間[2]。

    9 預(yù)后考慮

    9.1 一般情況 男性、病前功能差、家屬高情感表達(dá),病后長(zhǎng)期未治療、注意損害者預(yù)后差。精神病未治療時(shí)間越長(zhǎng),緩解越慢,緩解越不全。相反,快速干預(yù)能縮短精神病未治療時(shí)間,防止神經(jīng)發(fā)育畸變。

    9.2 發(fā)作次數(shù) 精神分裂癥首發(fā)病人比復(fù)發(fā)病人的療效好,常用低劑量即有效,且不良反應(yīng)較大,治療3~4 月就有70%以上的癥狀緩解,1 年末有83%的完全緩解,其中半數(shù)以上病人完全或部分恢復(fù)學(xué)習(xí)和工作。

    9.3 臨床表現(xiàn) 幻覺(jué)和妄想較重者預(yù)后差,原發(fā)性陰性癥狀預(yù)后差[4]。急性期有情感癥狀者預(yù)后好,首發(fā)年輕精神分裂癥病人門診治療一年后,操作性記憶、警覺(jué)和早期知覺(jué)加工正常者,預(yù)示能恢復(fù)工作;非原話性語(yǔ)言復(fù)述和警醒正常者,預(yù)示能學(xué)會(huì)社交技術(shù),解決社交問(wèn)題。

    9.4 藥物治療 抗精神病藥治療數(shù)天就有癥狀改善,且無(wú)肌張力障礙,預(yù)示幾周~幾月后療效好;錐體外系反應(yīng)重者預(yù)后差,抗精神病藥足量足程治療后,陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀持續(xù)存在者預(yù)后差[5]。

    1 McEvoy JP.Functional outcome in schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2008,69(Suppl,3):20~24.

    2 Buckley PF.Factor that influence treatment success in schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2008,69(Suppl,3):4~10.

    3 Canadian Psychiatric Working Group.Clinical practice guidelines treatment of schizophrenia(ⅢPharmacotherapy)[J].Can J Psychiatry,2005,50(Suppl,1):19~28.

    4 Jobe TH,Harrow M.Long-term outcome of patients with schizophrenia:a review[J].Can J Psychiatry,2005,50(14):892~900.

    5 Canadian Psychiatric Working Group.Clinical practice guidelines treatment of schiophreia(ⅡAssessments)[J].Can J Psychiatry,2005,50(Suppl,1):11~17.

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