下肢缺血的外科治療進(jìn)展

谷涌泉 郭建明 張建 汪忠鎬

下肢慢性缺血主要是由于下肢動脈慢性閉塞導(dǎo)致下肢遠(yuǎn)端組織的缺血缺氧，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征，主要表現(xiàn)為早期的間歇性跛行、靜息痛和組織的缺損(潰瘍和壞疽)。目前我國患者下肢慢性缺血的病因主要為:糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥、非糖尿病下肢動脈閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎等。由于輕度的間歇性跛行通過藥物治療、積極的身體鍛煉得到一定的緩解，而目前臨床上需要外科干預(yù)的下肢慢性缺血的適應(yīng)證主要包括嚴(yán)重的間歇性跛行(正常步速下行走距離＜200 m)、靜息痛和組織缺損(潰瘍和壞疽)。治療的方式主要為下肢動脈血流的重建，只有在血流重建成功的基礎(chǔ)上，足部的創(chuàng)面才能得到愈合，肢體才能得以保存。因此，下肢動脈血流的重建在治療下肢慢性缺血性病變中，是最重要和關(guān)鍵的措施。

1 各種治療下肢缺血的方法

1.1 下肢動脈腔內(nèi)介入治療 主要具體方法包括經(jīng)皮穿刺動脈內(nèi)成形術(shù)(主要指單純球囊擴(kuò)張術(shù))和在球囊擴(kuò)張的基礎(chǔ)上支架成形術(shù)/直接的動脈腔內(nèi)支架成形術(shù)。作為一種微創(chuàng)手段，尤其是當(dāng)病人年老體弱或伴有其他疾病無法耐受動脈搭橋手術(shù)創(chuàng)傷打擊者，可以作為首選［1-3］。如果介入治療成功，一般癥狀可以緩解或改善，創(chuàng)面也可較快愈合。目前的評估指標(biāo)包括主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)。前者包括主觀癥狀的改善，如疼痛緩解或減輕程度，肢體發(fā)冷感覺改善情況等;后者包括踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)，潰瘍面愈合情況，截肢平面的降低等。

1.2 下肢動脈旁路移植 作為治療糖尿病性下肢缺血的傳統(tǒng)方法，主要有2種方法，一種是目前最常用的股動脈-膝上或膝下腘動脈旁路移植，此方法是血管外科最常見的手術(shù)之一，尤其是股動脈-膝上腘動脈旁路移植，目前幾乎所有的血管外科醫(yī)生都能夠完成。盡管手術(shù)本身不復(fù)雜，但是經(jīng)常達(dá)到非常好的結(jié)果。另外一種是下肢遠(yuǎn)端小動脈旁路移植，由于下肢動脈移植最遠(yuǎn)端的吻合口是吻合在小腿動脈或足部動脈上，所以手術(shù)有較大的難度［4-6］。

但是需要強(qiáng)調(diào)的是，由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，對于同時伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病或其他疾病的老年患者要慎重，可以選擇下肢動脈腔內(nèi)介入治療或其他措施。以免手術(shù)成功了，而生命犧牲了或者引起了其他嚴(yán)重后果。

1.3 血管新生療法 血管新生技術(shù)作為一種新的技術(shù)，在臨床上應(yīng)用也是最近10年發(fā)展起來。目前我們在臨床上發(fā)現(xiàn)血管新生主要包括2種形式:一種是血管生長因子，另一種是干細(xì)胞技術(shù)。

在20世紀(jì)90年代，人們就已經(jīng)研究采用基因技術(shù)體外構(gòu)建能夠促進(jìn)血管生長的各種因子，注射到體內(nèi)，促進(jìn)大量側(cè)支循環(huán)的生成，改善下肢遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)。不過，由于基因的復(fù)雜性，這項技術(shù)一直停滯不前。不過最近已經(jīng)有一些新的研究用于臨床，取得了令人興奮的成果［7］。

自體干細(xì)胞移植作為最近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，由于目前在國內(nèi)尚沒有得到普及，有條件單位可根據(jù)情況決定是否選擇。干細(xì)胞移植一般包括骨髓血、外周血、臍血和胚胎干細(xì)胞。目前用于臨床的主要是骨髓血和外周血干細(xì)胞移植［8-11］。自體干細(xì)胞至少有以下幾個優(yōu)點:(1)不存在免疫排斥;(2)沒有胚胎干細(xì)胞的倫理道德問題;(3)創(chuàng)傷小，操作簡單;(4)療效肯定;(5)由于體外沒有特殊處理，因此目前國家允許開展這項技術(shù)。

但是其適應(yīng)證的選擇必須嚴(yán)格要求。一般來講對于膝下動脈病變者效果很好;對于腘動脈以下病變者，其療效也比較好;對于股淺動脈病變者療效稍差，而對于股總動脈病變者效果更差，而對于主髂動脈病變者是無效的，應(yīng)當(dāng)是干細(xì)胞移植的禁忌。

2 外科治療的新進(jìn)展

最近幾年，經(jīng)過國內(nèi)外同行的不懈努力，在外科治療下肢缺血方面取得不少進(jìn)步，特別是血管腔內(nèi)技術(shù)的進(jìn)展非常迅速，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

2.1 腔內(nèi)治療的方法進(jìn)展

2.1.1 關(guān)于膝上動脈長段閉塞病變腔內(nèi)技術(shù)中球囊成形與支架成形療效的比較:眾所周知，對于下肢股淺動脈或近段腘動脈的短段病變者，支架成形技術(shù)的效果明顯好于球囊成形。過去人們認(rèn)為對于長段病變者，二者效果可能沒有差異;然而目前已經(jīng)有新的證據(jù)發(fā)現(xiàn):支架成形術(shù)仍然優(yōu)于單純球囊成形術(shù)［12-13］。Laird 等［13］進(jìn)行了為期 3年的研究，將24個美國和歐洲醫(yī)學(xué)中心的206例由于股淺動脈和近段腘動脈病變導(dǎo)致跛行的患者(男性143例，平均年齡67歲)，按照2:1被隨機(jī)分為鎳鈦合金支架組和球囊擴(kuò)張組。其間，15例患者死亡，20例拒絕觀察而出組，10例失訪，剩余161例(78.2%)患者獲得術(shù)后36月的最終評估。術(shù)后12月目標(biāo)血管未干預(yù)率支架組為87.3%，球囊組45.2%(P＜0.0001)。術(shù)后3年，該指標(biāo)2組間無差異(90.0%比91.7%，P=0.71)，同時主要不良事件2組間無差異(75.2%比75.2%，P=0.98)。術(shù)后3年無目標(biāo)血管再次干預(yù)情況，支架組明顯更好(75.5% 比41.8%，P＜0.0001)。術(shù)后18月，支架斷裂發(fā)生率為4.1%(12/291)。該多中心研究發(fā)現(xiàn)，對于股淺動脈和近段腘動脈中等長度病變，自膨鎳鈦合金支架相對于單純球囊擴(kuò)張，可以取得更好的遠(yuǎn)期效果。因此我們認(rèn)為今后在選擇膝上動脈病變的方法時，可能會更多地使用支架成形術(shù)。

2.1.2 膝上動脈閉塞病變藥物洗脫支架療效:2006年 Duda等［14］進(jìn)行的SIROCCO研究(SIROlimus Coated Cordis Self-expandable Stent)，是對藥物涂層支架和鎳鈦合金裸支架治療股淺動脈硬化閉塞治療效果進(jìn)行隨機(jī)對照，該研究為世界第一項對于藥物涂層支架治療SFA的隨機(jī)對照研究，研究表明:術(shù)后長期效果不能證明藥物涂層支架優(yōu)于鎳鈦裸支架。

然而，2011 年 Dake 等［15］對ZilverPTX(COOK公司)紫杉醇涂層的鎳鈦合金支架治療膝上股腘動脈病變的術(shù)后12月安全和有效性進(jìn)行研究。該研究為前瞻性單側(cè)篩查的多中心研究。入組患者需有癥狀(Rutherford分期2～6)或膝上股腘動脈節(jié)段有再狹窄病變(包括支架內(nèi)再狹窄)。參與研究單位遍布全球30個中心。900例病變(24.3%為再狹窄病變，其中59.4%為支架內(nèi)再狹窄)接受總計1722枚Zilver PTX支架，平均病變長度(99.5±82.1)mm。12月Kaplan-Meier分析無事件生存率為89.0%，一期通暢率為86.2%，無目標(biāo)病變再干預(yù)率為90.5%。其中無紫杉醇相關(guān)不良事件報道。12月支架斷裂率為1.5%。踝肱比、Rutherford評分、步行距離/速度評分明顯改進(jìn)(P＜0.001)。Zilver PTX藥物涂層支架治療膝上股腘全程和再狹窄病變是安全的。1年隨訪表明解剖學(xué)和臨床效果證實其在腔內(nèi)介入方面前景光明。隨后，Thomas對ZilverPTX全球登記進(jìn)行了一項關(guān)于治療支架內(nèi)再狹窄的亞組分析，結(jié)果有鼓舞意義。該亞組患肢116例，平均病變長度(12.4±8.6)cm，平均狹窄程度(87±14)%，平均植入2.3枚支架。術(shù)后12月，98例患者資料被收集。1年無目標(biāo)血管干預(yù)比例為78%，支架斷裂率為1.7%。其中進(jìn)一步分析，病變長度≤14 cm組的12月無目標(biāo)血管干預(yù)比例為82%，＞14 cm組為70%。12月無目標(biāo)血管干預(yù)比例狹窄組和閉塞組分別為81%和69%。這個結(jié)果令人振奮。

在另外一個研究中，Dake等［16］對紫杉醇藥物涂層支架(DES)和PTA±金屬裸支架(BMS)治療股腘動脈病變12月的安全性和有效性進(jìn)行了前瞻性、多中心、隨機(jī)性對照研究。DES組236例，PTA±BMS組238例。2組間患者特征和病變特點相似。120例患者急性PTA失敗，立即后繼隨機(jī)分入provisional DES組(n=61)或 BMS組(n=59)。主要終點事件為12月無臨床事件生存(定義為無相關(guān)死亡、截肢、目標(biāo)血管重建或Rutherford score加重)以及primary DES和PTA組通暢情況。對比PTA組，primary DES組的12月無臨床事件生存率(90.4%比82.6%;P=0.004)和一期通暢率(83.1% 比32.8%;P＜0.001)都更好，分別證明了其安全性和有效性。Provisional DES組和Provisional BMS組12月的一期通暢率分別為89.9%和73.0%，前者通暢率更高(P=0.01)。DES治療股腘動脈病變，術(shù)后12月臨床結(jié)果優(yōu)于PTA±BMS。

從上述的幾個最新研究中不難看出藥物洗脫支架的前景的確光明。

2.1.3 膝下動脈支架的應(yīng)用:對于膝下動脈病變，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為支架成形術(shù)是禁忌，人們一直傾向于使用單純球囊成形技術(shù)治療，不過最近有研究發(fā)現(xiàn)，膝下的藥物洗脫球囊的效果也出乎人們的意料［17-19］。目前多個大樣本多中心的隨機(jī)對照研究都證明了膝下藥物涂層支架的良好療效:(1)Achilles試驗［18］:這是一個對比藥物(Sirolimus)洗脫支架與標(biāo)準(zhǔn)球囊成形療效的的對比性研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)球囊成形。(2)DESTINY 試驗［19］:這是一個藥物(everoloimus)洗脫支架與普通金屬支架成形的對比性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的療效明顯優(yōu)于普通金屬支架。

最近有作者已經(jīng)報道了藥物洗脫支架的療效長期結(jié)果，結(jié)果顯示藥物洗脫支架的療效肯定。Martin Werner等［20］對 158 例藥物(sirolimus-eluting)洗脫支架治療膝下動脈病變5年結(jié)果顯示血管通暢率:6月為97.0%，12月為87.0%，而60月高達(dá)83.3%;144例隨訪(31.1±20.3)月的臨床改善率:嚴(yán)重缺血者改善為92%，間歇性跛行者改善率為77%。這些比較充分說明了膝下動脈病變藥物洗脫支架的優(yōu)勢非常明顯，不過需要提醒的是:由于目前藥物洗脫支架的長度所限，對于膝下動脈長段病變治療受到一定的限制，因為多枚支架的植入，其費用大大提高。

2.1.4 動脈硬化斑塊切除在國內(nèi)的應(yīng)用:最近在國際上新發(fā)展了一種技術(shù)即動脈硬化斑塊切除術(shù)［21-23］，這是一種直接的動脈硬化斑塊切除技術(shù)，國外的資料表明其短期療效可靠。尤其是在治療支架后再狹窄或者閉塞病變方面，具有一定的優(yōu)勢。Zeller等［21］報道對股腘動脈支架內(nèi)再狹窄病變進(jìn)行直接斑塊切除，病變平均長度(13.3±11.1)cm，平均狹窄程度(88±9)%。12月無目標(biāo)血管干預(yù)率為53%。與之對比，球囊擴(kuò)張和切割球囊的治療效果更糟，后兩者術(shù)后6月再狹窄復(fù)發(fā)比例分別為73%和65%。我國是2009年引進(jìn)這項技術(shù)。我們曾經(jīng)報道采用這項技術(shù)［24-25］，取得了較好的療效。目前已經(jīng)治療120余例患者，發(fā)現(xiàn)其近期療效很好。不僅對于單純下肢動脈硬化閉塞性病變或者狹窄病變有效，對于支架內(nèi)再狹窄或者閉塞的支架也有比較好的效果。不過，其遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。無論如何，這是一種具有廣闊前景的新技術(shù)，值得我們期待。

2.1.5 下肢小腿動脈藥物球囊的應(yīng)用:鑒于傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張治療長段脛動脈病變的術(shù)后3月再狹窄率高達(dá)69%，Schmidt等［26］對藥物涂層球囊(DEBs)治療長段膝下動脈病變的短期再狹窄率和中期效果進(jìn)行了評價。膝下動脈成形使用紫杉醇涂層球囊(In.Pact Amphirion，Medtronic， Minneapolis， Minnesota)。在術(shù)后3月進(jìn)行臨床觀察和動脈造影隨訪以確定再狹窄發(fā)生，術(shù)后12月再次進(jìn)行評估?？?04例患者，109條肢體接受治療，嚴(yán)重缺血(82.6%)或嚴(yán)重間歇性跛行(17.4%)。平均動脈病變長度(176±88)mm。術(shù)后3月84條肢體接受血管造影，顯示再狹窄率為27.4%，其中19.1%為＞50%的嚴(yán)重狹窄，8.3%完全閉塞，且多數(shù)較局限。所有動脈造影隨訪中僅9.5%的病例出現(xiàn)了治療節(jié)段全程再狹窄或再閉塞。隨訪時間(378±65)d，17例死亡。91條肢體完成隨訪，臨床改善83條(91.2%)。74.2%完全傷口愈合，4例患者膝上截肢，嚴(yán)重缺血患者保肢率為95.6%。對比傳統(tǒng)球囊，藥物涂層支架治療膝下動脈長段病變，早期再狹窄率顯著降低。

Fanelli 等［27］對 DEBELLUM(drug-eluting balloon evaluation for lower limb multilevel treatment)隨機(jī)試驗的6月結(jié)果進(jìn)行了報告，該試驗對比了藥物涂層球囊(DEB)和傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張治療下肢閉塞性病變術(shù)后再狹窄情況。自2010年9月至2011年3月，選擇50例患者［男性37例;平均年齡(66±4)歲］，病變122例(狹窄96例，閉塞26例)，股腘節(jié)段92例(75.4%)，膝下節(jié)段30例(24.6%)。隨機(jī)分配至藥物球囊組(25例患者，57例病變)和傳統(tǒng)球囊組(25例患者，65例病變)。20例患者為多節(jié)段病變。平均病變長度(7.5±3.5)cm。31例患者(62%)為Fontaine stageⅡb，19例(38%)為stageⅢ或Ⅳ。藥物球囊或傳統(tǒng)球囊被用來處理原發(fā)病變或用于支架成形后擴(kuò)張(僅限于股淺動脈)。如果出現(xiàn)限制血流的夾層或殘余狹窄＞50%則需要加以支架植入。主要終點事件為6月管腔狹窄(late lumen loss)情況。次要終點事件為目標(biāo)病變血管重建(TLR)、截肢和血栓形成。結(jié)果表明遠(yuǎn)期管腔狹窄藥物球囊組低于普通球囊。目標(biāo)病變動脈重建、血栓發(fā)生率、截肢率、再狹窄率、踝肱比值改善情況等前者優(yōu)于后者。DEBELLUM試驗證實，在治療下肢缺血患者時，對比普通球囊，紫杉醇涂層球囊在股腘節(jié)段和膝下節(jié)段都可以降低術(shù)后6月的再狹窄率。無論支架放置與否，藥物球囊都可以獲得更低的目標(biāo)病變血管重建率和更滿意的臨床結(jié)果。

盡管目前國內(nèi)還沒有開展，但是由于國外的臨床資料表明藥物球囊的治療效果明顯優(yōu)于非藥物球囊成形的療效。因此，作者認(rèn)為:這種具有廣泛前景的技術(shù)在不久的將來也會在國內(nèi)臨床上使用，造福更多的患者。

2.2 動脈旁路移植的進(jìn)展 目前由于血管腔內(nèi)技術(shù)的快速發(fā)展，動脈旁路移植的技術(shù)又作為一種比較成熟的方法，無過多的進(jìn)展。有研究表明:與腔內(nèi)技術(shù)相比，優(yōu)勢也不明顯［28］。由于手術(shù)創(chuàng)傷比較大，術(shù)后恢復(fù)也相對慢，因此目前面臨著被腔內(nèi)技術(shù)取代的危險，尤其是對于年老體弱患者，腔內(nèi)技術(shù)可能作為首選。不過對于某些身體條件和動脈流出道較好的患者，下肢動脈旁路移植也許是更好的選擇。如果腎功能不良，更是動脈旁路移植的首選者。

根據(jù)我們多年的臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn):動脈旁路移植所需要的移植材料以自體的血管，尤其是大隱靜脈為首選，效果最佳。然而由于作為動脈硬化的患者經(jīng)常同時伴有其他部位病變(如冠狀動脈)，因此，常常有非常突出的供需矛盾，因此，有一些學(xué)者在研究組織工程血管，希望通過組織工程技術(shù)，在體外構(gòu)建適合患者本身需要的血管，這種血管具有自體血管抗凝血的特性，又能夠保持較長的通暢性。目前臨床上已經(jīng)有作者采用豬的脫細(xì)胞生物血管，體外處理后成功地應(yīng)用于臨床的報道［29］，使目前治療下肢慢性缺血病變有了一個新的進(jìn)展。

2.3 血管新生技術(shù)的進(jìn)展

2.3.1 骨髓動員后的骨髓干細(xì)胞移植技術(shù):在過去，傳統(tǒng)的方法是抽取病人本身的400～500 ml的骨髓血，得到的干細(xì)胞的數(shù)量比較少，效果也不理想，而且由于一次抽取病人骨髓血的量太大，患者容易發(fā)生各種并發(fā)癥。骨髓動員后的自體骨髓干細(xì)胞移植是在抽取骨髓前，先采用粒細(xì)胞集落刺激因子動員骨髓2～3 d，然后抽取骨髓血，在實驗室中分離后將干細(xì)胞移植在缺血的局部組織內(nèi)，促進(jìn)患者缺血部位血管新生，從而達(dá)到緩解缺血的目的。與非動員的骨髓干細(xì)胞移植相比，此項技術(shù)的應(yīng)用可以提高療效，降低并發(fā)癥的發(fā)生，這是一項值得進(jìn)一步推廣的技術(shù)［30］。而且最近我們待發(fā)表的隨機(jī)對照研究結(jié)果也證實了它的優(yōu)點。

2.3.2 純化的CD34+細(xì)胞移植治療下肢慢性缺血的治療:此項技術(shù)是采用免疫磁珠的方法純化外周血干細(xì)胞，使CD34+細(xì)胞的濃度大大提高，從而提高了造血干細(xì)胞移植的療效，目前首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和上海中山醫(yī)院先后開展了這項工作，達(dá)到臨床治療的目的［31］。

綜上所述，下肢缺血性病變的治療經(jīng)過最近幾年的發(fā)展，不僅在外科動脈旁路移植方面，更多在下肢動脈腔內(nèi)技術(shù)和血管新生方面均有一個比較大的進(jìn)步，療效也進(jìn)一步得到提高。

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