鈣拮抗劑在心血管疾病中的作用機(jī)理及發(fā)生不良反應(yīng)的探討

司佳磊

（山東省萊蕪市人民醫(yī)院 山東 萊蕪 271100）

鈣拮抗劑（Calcium Antagonists），也叫鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers），主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有硝苯吡啶、異搏定、硫氮唑酮等。對(duì)心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時(shí)相鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時(shí)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低，如異搏定，氮唑酮。

1 作用機(jī)理

1．1 高血壓的產(chǎn)生機(jī)理：講到鈣離子拮抗劑的作用機(jī)理，首先要談高血壓是如何產(chǎn)生的。血壓是指血液在血管內(nèi)流動(dòng)時(shí)對(duì)血管壁產(chǎn)生的側(cè)壓力。絕大部分高血壓患者（90%以上）沒有特定的病因，多是隨著年齡增加，血管壁彈性減弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌細(xì)胞膜上都有鈣離子通道，它像一扇大門一樣控制鈣離子的出入，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，可以引起細(xì)胞的收縮，使血管阻力增加，血壓升高。鈣離子拮抗劑就像忠實(shí)的門衛(wèi)，它與鈣離子通道結(jié)合后，就阻止了鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使血管松弛，阻力減小，血壓降低。另外，有些鈣離子拮抗劑如氨氯地平（絡(luò)活喜），地爾硫卓還能直接舒張供給心臟血液的冠狀動(dòng)脈，用于治療心絞痛。

1．2 第一代鈣拮抗劑：鈣拮抗劑種類眾多，使用歷史最長(zhǎng)、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴(kuò)張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅(jiān)持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時(shí)間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會(huì)上升，很難做到24小時(shí)有效控制血壓?；谖覈?guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展現(xiàn)狀，還有相當(dāng)部分患者需要價(jià)格低廉的藥物，但此時(shí)需注意不要長(zhǎng)期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用β阻滯劑以加強(qiáng)療效，減少副作用

1．3 第二代鈣拮抗劑：為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點(diǎn)，又開發(fā)了第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠理想的短效藥物穿上一件特殊的外衣，達(dá)到作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。

1．4 第二代鈣拮抗劑：絡(luò)活喜是第三代鈣離子拮抗劑的代表藥物，也是目前唯一分子本身長(zhǎng)效的鈣離子拮抗劑。它的半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50小時(shí)，因此不需要使用緩釋或控釋劑型，就可以做到每日服用一次，24小時(shí)平穩(wěn)控制血壓，并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響，也可以和絕大多數(shù)藥物一起服用，還可以掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，病人偶爾漏服一次不會(huì)造成血壓升高。

1．5 補(bǔ)鈣的機(jī)理：補(bǔ)鈣是為了糾正負(fù)鈣平衡，防止體內(nèi)的鈣代謝紊亂和骨鈣丟失，同時(shí)避免鈣鹽異常沉積在血管、軟組織內(nèi)，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。細(xì)胞膜上有專門的鈣離子通道，正常情況下，細(xì)胞外的鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，這種濃度梯度的維持主要靠的是鈣離子通道。一旦細(xì)胞膜上鈣離子通道調(diào)控失靈，大量鈣離子就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起血管平滑肌收縮，血壓就會(huì)升高，甚至?xí)鹦慕g痛、心肌梗死。鈣離子拮抗劑可通過拮抗鈣離子通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，從而減少血管的收縮。適當(dāng)正確地使用鈣離子拮抗劑能及時(shí)關(guān)閉鈣離子通道，阻斷鈣離子的非正常內(nèi)流。臨床中常用的鈣離子拮抗劑，如硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等都是治療高血壓的首選藥物。由此可見，鈣劑與鈣離子拮抗劑均能起到保護(hù)心腦血管、預(yù)防和治療高血壓的作用，兩者同服并不矛盾。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓患者在服用降壓藥的同時(shí)，服用鈣劑有助于降低血壓。此外，補(bǔ)充鈣劑能抵消高鹽膳食對(duì)自發(fā)性高血壓的致高血壓作用，這可能與鈣劑可防止血漿中去甲腎上腺素濃度的升高有關(guān)。

2 不良反應(yīng)

2．1 臨床常見不良反應(yīng)：鈣拮抗劑具有抑制Ca2＋內(nèi)流的作用，改變心肌，平滑肌的興奮——收縮偶聯(lián)過程，松弛血管平滑肌，減輕后負(fù)荷，降低血壓。自七十年代鈣拮抗劑作為血管擴(kuò)張藥物應(yīng)用以來，被廣泛應(yīng)用于高血壓和冠心病治療。臨床應(yīng)用鈣拮抗劑一般治療量，患者常能耐受。其常見不良反應(yīng)有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。

2．1．1 外周水腫：見于各類鈣拮抗劑，以二氫吡啶類發(fā)生率最高。常見于踝部，但亦可發(fā)生于手部。常靜坐工作的病人容易發(fā)生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴(kuò)張血管作用有關(guān)。血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管壓力增高，從而加速血管內(nèi)液體濾出、組織間液增加，導(dǎo)致外周水腫。

2．1．2 便秘：常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發(fā)生程度與所用劑量成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長(zhǎng)期使用過程可逐漸減輕。

2．1．3 頭痛與面部紅腫：亦與血管擴(kuò)張有關(guān)，一般均可耐受。在長(zhǎng)期用藥過程中，經(jīng)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，可逐漸消失。

2．1．4 心動(dòng)過速或心悸：常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴(kuò)張所致的反射性心博加速的臨床表現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時(shí)易于發(fā)生。與β受體阻滯劑合用能控制該類不良反應(yīng)。另外，大量應(yīng)用鈣拮抗劑，尤其經(jīng)靜脈途徑給藥時(shí)，其固有的負(fù)性頻率作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用及負(fù)性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩。血管外周阻力的過度降低還可導(dǎo)致低血壓反應(yīng)。

2．2 治療心力衰竭出現(xiàn)的不良反應(yīng)：鈣拮抗劑能擴(kuò)張全身阻力血管，減輕后負(fù)荷，阻滯Ca2＋內(nèi)流入心肌細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過重，保護(hù)已處于缺血狀態(tài)的心肌。從該理論出發(fā)，鈣拮抗劑在心力衰竭中治療應(yīng)是安全有效的。但Elkayam［1］等做隨機(jī)、雙盲、交叉的前瞻性研究，比較單用硝苯吡啶或與二硝酸異山梨醇酯（ISDN）合用或單用ISDN 治療慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，結(jié)果提示用ISDN 治療相對(duì)穩(wěn)定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明顯加重，38%病例需增加利尿劑量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer［2］等研究硝苯吡啶20mg對(duì)左心功能不全的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果有55．2% （16人）血液動(dòng)力學(xué)惡化，左右心室每博指數(shù)下降，平均右心房壓升高，1年生存率僅為23%，而心衰未惡化的13人1年生存率為67%（P＜0．05），提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。不僅硝苯吡啶有此類報(bào)道，據(jù)Diltazem 多中心的梗死后試驗(yàn)的亞群分析［3］顯示，在心室射血分?jǐn)?shù)＜0．40病人中，297例病人21%出現(xiàn)晚期充血性心力衰竭，安慰劑組326例僅12%（P＜0．01）。研究結(jié)果提示地爾硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其惡化的危險(xiǎn)率與心室射血分?jǐn)?shù)密切相關(guān)。另?yè)?jù)MDPIT［4］試驗(yàn)，對(duì)心臟X 影像顯示有肺淤血的亞組病人進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地爾硫卓治療病人心衰有加重趨勢(shì)，心臟病死率明顯增加。鈣拮抗劑加重充血性心力衰竭的作用機(jī)制目前認(rèn)為主要是由于鈣拮抗劑的負(fù)性肌力作用。其長(zhǎng)期使用抑制心肌，使本已降低的心臟收縮功能進(jìn)一步下降，血液動(dòng)力學(xué)惡化。另外鈣拮抗劑可增加血漿去甲腎上腺素和腎素的活性，激活內(nèi)源性神經(jīng)激素系統(tǒng)，尤其是腎素、血管緊張素系統(tǒng)，引起血管緊張素II水平升高，產(chǎn)生縮血管反應(yīng)和水鈉潴留。這亦是造成心衰加重的重要因素。確切機(jī)制目前有待于進(jìn)一步研究。臨床研究已表明第一代短效鈣拮抗劑在心衰病人中應(yīng)用常引起心衰加重，預(yù)后不佳，建議臨床治療充血性心力衰竭病人時(shí)應(yīng)慎用該類藥物。

2．3 治療心絞痛出現(xiàn)的不良反應(yīng)：鈣拮抗劑能抑制心肌興奮時(shí)Ca2＋內(nèi)流，降低心肌收縮力，提高心肌對(duì)缺血的耐受性，并擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，降低動(dòng)脈血壓，減輕心臟后負(fù)荷，廣泛用于抗心絞痛。但近年有研究表明，鈣拮抗劑引起的冠脈擴(kuò)張只對(duì)明顯由冠脈痙攣所致心絞痛（如變異型心絞痛，非心率相關(guān)的隱匿性心絞痛以及過度通氣和部份寒冷誘發(fā)的心絞痛）特別有效，若用于其他類型心絞痛治療則無(wú)效甚至有害。Egstrup報(bào)道硝苯吡啶雖能增加正常心肌灌注區(qū)血供，但不能改變甚至減少冠脈側(cè)支循環(huán)供給區(qū)血流，具潛在的促局部供血作用，在穩(wěn)定型心絞痛病人中，凡冠狀側(cè)支循環(huán)血流較好的病人，此作用明顯，常使心絞痛癥狀加重。Muller在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不穩(wěn)定型心絞痛方面比長(zhǎng)效硝酸酯及普萘洛爾療效差。根據(jù)Hobland Interuiversity Nifedipine／Metoprolol Trial（HINT）研究，用硝苯吡啶或美托洛爾及合用兩藥或用安慰劑對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行心肌缺血試驗(yàn)，結(jié)果表明硝苯吡啶只對(duì)已接受β阻滯劑治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者有效，對(duì)于未給β阻滯劑治療患者，硝苯吡啶與美托洛爾聯(lián)合用藥不比美托洛爾單獨(dú)治療好?？梢?，β阻滯劑是治療不穩(wěn)定型心絞痛的首選方案。但對(duì)于不能耐受β阻滯劑患者（尤其是合并呼吸道哮喘患者）可選擇使用鈣拮抗劑。另外在β阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用鈣拮抗劑可減少副作用發(fā)生，對(duì)單獨(dú)使用β阻滯劑無(wú)效患者加用硝苯吡啶可能改善癥狀。目前在已使用β阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鈣拮抗劑或維拉帕米等非二氫吡啶類鈣拮抗劑用于早期不穩(wěn)定型心絞痛治療乃為較佳選擇。

2．4 治療高血壓出現(xiàn)的不良反應(yīng)：鈣拮抗劑通過阻滯Ca2＋進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，抑制血管平滑肌收縮，降低外周動(dòng)脈阻力使血壓下降，適用于各型高血壓。對(duì)不能耐受利尿劑及β阻滯劑患者亦有效。但近年研究對(duì)鈣拮抗劑治療高血壓患者安全性提出質(zhì)疑．Furberge等收集了16個(gè)硝苯吡啶用于冠心病的隨機(jī)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，擬評(píng)價(jià)硝苯吡啶對(duì)死亡率影響的量效關(guān)系，結(jié)果表明，短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高（呈劑量依賴性）。Pahor［5］等研究結(jié)果也很相似．此項(xiàng)研究著重分析各種藥治療高血壓的病人的死亡危險(xiǎn)，結(jié)果維拉帕米在治療未患充血性心力衰竭病人中，各種原因引起的死亡率并不比β阻滯劑好，地爾硫卓危險(xiǎn)性增高但不顯，硝苯吡啶的危險(xiǎn)性則明顯增高。硝苯吡啶引起死亡率增高的機(jī)制尚不完全清楚，可能與鈣阻滯劑交感神經(jīng)反射性刺激，增加心肌耗氧量，致心律失常；負(fù)性變力作用；鈣阻滯劑擴(kuò)張血管作用使嚴(yán)重冠心病患者的冠脈供血分流至較小的冠脈側(cè)支循環(huán)血管，至使局部心肌缺血；抗血小板聚集，增加手術(shù)病人出血危險(xiǎn)等有關(guān)。

3 小結(jié)

短效硝苯吡啶的此類副作用能否推及其他類型鈣拮抗劑成長(zhǎng)效硝苯吡啶，只有大型，前瞻性研究才能證實(shí)．目前尚不能下定論．但它告誡臨床醫(yī)生，仍應(yīng)將利尿劑和（或）β阻滯劑患者，有使用鈣拮抗劑＼ACEI等其它抗高血壓藥物指征時(shí)，應(yīng)選擇對(duì)病人個(gè)體最適宜的藥物。綜上所述，目前已有臨床提示在心血管疾病中使用短效，第一代鈣拮抗劑對(duì)心血管疾病患者預(yù)后的不良影響。因此建議臨床醫(yī)生治療心力衰竭＼心絞痛及高血壓患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情的個(gè)體差異，選擇適宜藥物，并避免長(zhǎng)期使用短效，第一代鈣拮抗劑。

［1］ Elkayam U，Amin J et al．A prospective，randomized doubleblind，crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestiveheart failure．Circulation，1990，82（6）：1954

［2］ Gray S，F(xiàn)rancis．Calcium channel blockers and congestive heart failure．Circulation，1991，83（1）：36

［3］ Goldstein RE，Boccuzzi ST，et al．Diltizam increases late－onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction．Circulation，1991，83（1）：52

［4］ Milton Packer．Calcium channel blockers in chronic heart failure：the risks of"physiologically rational"therapy．Circulation，1990，82（6）：2254

［5］ 徐叔云等．《現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué)》．北京：華夏出版社，1997：563