子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的優(yōu)勢及其在子宮內(nèi)膜癌篩查中的應(yīng)用

李小毛

子宮內(nèi)膜癌是婦科三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20% ～30%［1］，好發(fā)于中老年婦女。近年來，由于生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變及雌激素的應(yīng)用，我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年上升［2］。自20 世紀(jì)以后，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率相對于宮頸癌而言有明顯的上升趨勢，宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率之比，自10∶1 上升為1∶2［3］。宮頸癌下降的原因主要是宮頸癌篩查的普及，準(zhǔn)確檢出癌前病變并及時有效干預(yù)。而子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率日益上升的原因是缺乏有效的篩查方法，對癌前病變沒有可靠的細(xì)胞學(xué)診斷方法。

增生的子宮內(nèi)膜是子宮內(nèi)膜癌的前驅(qū)病變，如果不能及時發(fā)現(xiàn)不典型增生等癌前病變，并采取有效的干預(yù)措施，必然導(dǎo)致癌前病變更多進展為子宮內(nèi)膜癌。因此，尋找一種簡便易行、安全無痛、準(zhǔn)確性高的子宮內(nèi)膜癌篩查方法迫在眉睫。

在此背景下，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查(endometrial cytologic test，ECT)應(yīng)運而生。這是一種利用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器直接獲取子宮內(nèi)膜細(xì)胞標(biāo)本，并聯(lián)合液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)進行細(xì)胞學(xué)檢查的方法，在篩查子宮內(nèi)膜病變方面有較好的預(yù)警性及發(fā)展前景［4］。下面筆者主要探討子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的優(yōu)勢及在子宮內(nèi)膜癌篩查中的應(yīng)用。

1 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的優(yōu)勢

診斷性刮宮與組織病理學(xué)檢查是診斷子宮內(nèi)膜癌的常用方法，準(zhǔn)確率高，但由于是有創(chuàng)性操作，會引起疼痛、出血、子宮穿孔、宮腔感染、宮腔粘連等并發(fā)癥，故不適于健康人群的篩查及對高危人群的反復(fù)使用，難以推廣應(yīng)用。

宮腔鏡檢查越來越多地應(yīng)用于異常子宮出血人群的檢查，其優(yōu)勢在于能在直視下觀察宮腔內(nèi)腫瘤病變的范圍及形態(tài)，并可進行針對性活檢［5］。宮腔鏡檢查診斷子宮內(nèi)膜癌具有較高的特異性(95%)［6］，但敏感性較低(77%)［7］。同時，由于宮腔鏡檢查時需要膨?qū)m，存在癌細(xì)胞隨灌流介質(zhì)經(jīng)輸卵管進入腹腔或經(jīng)淋巴血管回流造成子宮外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，將其應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌篩查是不現(xiàn)實的［8］。

經(jīng)陰道彩超(transvaginal ultrasound，TVS)被推薦為篩查子宮內(nèi)膜癌的方法。因其使用高頻率探頭，且探頭深入陰道內(nèi)貼近子宮，無須充盈膀胱，所以在檢測子宮內(nèi)膜厚度，子宮內(nèi)膜癌病灶的大小、位置、肌層浸潤深度等方面具有一定優(yōu)勢［9］。但文獻［10］報道，超聲診斷宮腔病變的敏感性僅為54.2%。Smith 等［11］發(fā)表的一項薈萃分析研究表明，TVS 測量子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm 時，其假陽性率高達(dá)39%。另外，當(dāng)子宮內(nèi)膜回聲不均、內(nèi)膜形態(tài)欠規(guī)則、宮腔積液或存在局限性占位性病變時，TVS難以準(zhǔn)確測量子宮內(nèi)膜的厚度。TVS 雖然無創(chuàng)、方便、易被接受，但由于假陽性率高，對假陽性者進行有創(chuàng)性檢查也會帶來不必要的風(fēng)險和醫(yī)療資源的浪費。同時TVS 的篩查中還存在效能低、標(biāo)準(zhǔn)判斷不統(tǒng)一等問題，難以在臨床廣泛使用。

近年來，隨著影像學(xué)突飛猛進的發(fā)展，MRI 檢查也越來越廣泛地應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的診斷。MRI 具有多軸位、多參數(shù)、多序列成像和軟組織分辨率高等特點，可以體現(xiàn)子宮的三維結(jié)構(gòu)，分辨子宮內(nèi)膜肌層與子宮結(jié)合帶、腫瘤與組織差異的敏感度較好，因而在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度判斷上有一定優(yōu)勢［12］。但由于早期子宮內(nèi)膜癌與癌前病變在MRI 中缺乏特征表現(xiàn)，且檢查費用昂貴，所以MRI 不適宜作為子宮內(nèi)膜癌的常規(guī)篩查辦法［13］。

隨著各種子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集工具的不斷改進，國外已有學(xué)者將子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查用于子宮內(nèi)膜癌篩查。其優(yōu)勢如下:(1)使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器取材的過程中不需麻醉和擴張宮頸，疼痛程度明顯減輕、出血量明顯減少;(2)使用塑料管取材，基本上不會造成子宮穿孔;(3)操作簡單易行，門診即可實施，無需住院;(4)取材滿意度高達(dá)94%，且不受子宮內(nèi)膜厚度的影響［14］;(5)如果采用不典型增生和子宮內(nèi)膜癌均作為子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的陽性標(biāo)準(zhǔn)，則敏感性較高。

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是改善子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)鍵，目前還沒有找到理想的子宮內(nèi)膜癌篩查方法［15］。相對于其他檢查方法，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查具有無痛苦、出血少、簡單易行等優(yōu)勢，已成為一種被廣泛關(guān)注，適于高危人群反復(fù)使用的篩查方法。

2 臨床篩查應(yīng)用

2.1 細(xì)胞采取器 目前，子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器主要有毛刷和吸管兩種。Williams［16］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜刷較內(nèi)膜吸管法更容易獲得足量細(xì)胞。劉悅等［17］研究表明，內(nèi)膜刷法的敏感性(95. 5%)較吸管法(86%)的更高。除此之外，內(nèi)膜刷具有以下優(yōu)點:更全面獲取宮腔脫落細(xì)胞，敏感性較高;器械材料柔韌適度，造型符合女性生殖道的生理彎曲，對組織損傷小又能充分取樣，滿足了細(xì)胞分析之用［18］。多數(shù)專家推薦子宮內(nèi)膜刷為子宮內(nèi)膜取樣的首選方法。

2.2 取材步驟 子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集取材步驟:(1)將細(xì)胞采集器在外套管保護下緩緩送入宮底，回縮外套管，暴露毛刷，順時針方向轉(zhuǎn)動3 ～5 圈;(2)將毛刷退回外套管，取出宮腔毛刷，存放在子宮內(nèi)膜細(xì)胞固定液中送細(xì)胞學(xué)檢查［19］。

2.3 診斷 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的診斷分為四類［20］:(1)未見異常細(xì)胞和上皮內(nèi)病變;(2)良性增生性改變(包括單純性增生、復(fù)雜性增生);(3)子宮內(nèi)膜非典型增生;(4)子宮內(nèi)膜癌。

2.4 篩查對象 子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高危因素主要包括肥胖、糖尿病、高血壓、不孕不育、未哺乳者、無排卵功血、多囊卵巢綜合征、絕經(jīng)延遲，正在或曾經(jīng)使用激素替代治療，使用三苯氧胺治療及有卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌病史及子宮內(nèi)膜癌家族史者［21］。根據(jù)目前國內(nèi)外的研究結(jié)果，建議進行篩查的高危人群主要有:(1)有子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高危因素者;(2)絕經(jīng)前異常陰道流血者或絕經(jīng)后陰道流血者;(3)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm，或未絕經(jīng)者子宮內(nèi)膜厚度≥10 mm 的婦女。

2.5 建議 對高危人群行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，凡取材不滿意和子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查有可疑病變的患者，建議進一步行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡以明確診斷。對于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查診斷為正常及良性病變，則可1 ～2 年復(fù)查1 次［22］。

2.6 臨床應(yīng)用效果

2.6.1 國外應(yīng)用效果 2002 年日本有一項針對21 萬人的研究表明［23］，與因有臨床癥狀來就診的子宮內(nèi)膜癌相比，篩查發(fā)現(xiàn)的人群其5 年生存率有顯著提高(84%、94%)。使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)方法在高危人群中篩查，能夠早期診斷子宮內(nèi)膜癌，改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，延長生存期。就準(zhǔn)確率而言，目前的研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查與分段診刮和子宮內(nèi)膜活檢相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異［24］。Iavazzo 等［18］應(yīng)用子宮內(nèi)膜刷行細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)篩查子宮內(nèi)膜癌的敏感度為88.9%，特異度為100%。Del 等［25］認(rèn)為，對于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜組織少、宮頸萎縮難以操作的婦女，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)的診斷可行性和準(zhǔn)確率，甚至超過了診斷性刮宮。

2.6.2 國內(nèi)應(yīng)用效果 近年來，國內(nèi)也相繼出現(xiàn)了一些關(guān)于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查用于子宮內(nèi)膜癌篩查的可行性和準(zhǔn)確性研究報道，其結(jié)論與國外研究大致相同。宋芳等［14］的研究結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查具有較好的敏感性(81.8%)和較高的特異性(97.2%)。這些結(jié)果都進一步證實子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查能夠較準(zhǔn)確篩查出有子宮內(nèi)膜病變的患者，從而使子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和早期治療成為可能。

2.7 應(yīng)用前景 目前，國內(nèi)外的研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度和特異性較高，準(zhǔn)確率與診斷性刮宮無統(tǒng)計學(xué)差異［26，27］。子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器的改進和液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)的應(yīng)用，使標(biāo)本收集、固定、轉(zhuǎn)移、制備流程更具可重復(fù)性，為篩查的標(biāo)準(zhǔn)化和子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了一定的基礎(chǔ)。作為篩查子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的手段，尤其是對于無癥狀高危人群的定期隨訪，子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查在臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景，值得推廣［24］。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查憑借其優(yōu)勢有望成為篩查子宮內(nèi)膜癌的主要方法，但這種檢查方法仍有一定的局限性:(1)細(xì)胞重疊、炎性細(xì)胞和血細(xì)胞的干擾會增加閱片的難度;(2)子宮內(nèi)膜細(xì)胞會隨著激素水平的變化而發(fā)生相應(yīng)的形態(tài)學(xué)變化，因而取材的時間會對結(jié)果產(chǎn)生影響;(3)取材和涂片的手法會影響細(xì)胞學(xué)的閱片結(jié)果。文獻報道［24］，當(dāng)患者受宮腔炎性反應(yīng)、內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、節(jié)育環(huán)、激素等影響時，子宮內(nèi)膜細(xì)胞會出現(xiàn)形態(tài)異常，表現(xiàn)出癌細(xì)胞的某些特點，從而造成假陽性，而腫瘤病灶小、標(biāo)本量不足及高分化腺癌則可造成假陰性。

綜上所述，由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查相對于傳統(tǒng)的分段診刮具有創(chuàng)傷小、方便易行、適合連續(xù)監(jiān)測等優(yōu)點，因此運用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查對高危人群進行篩查是子宮內(nèi)膜癌防治的有效方法［20］，在篩檢子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜病變方面起到了很好的預(yù)警作用［14］。但是，由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查目前仍存在局限性，所以應(yīng)對其結(jié)果進行客觀的分析，當(dāng)取材不滿意或結(jié)果難以判斷時，仍需進一步行相應(yīng)檢查來明確診斷。子宮內(nèi)膜癌防治是一項浩大工程，進一步改進內(nèi)膜細(xì)胞取樣裝置、探索細(xì)胞制備技術(shù)、提高細(xì)胞病理學(xué)家的閱片水平，制定規(guī)范的篩查流程等方面尚需持續(xù)努力。

［1］ 楊越波，李小毛，向 陽. 子宮腫瘤［M］. 北京:人民軍醫(yī)出版社，2011:190－191.

［2］ 張乃懌，吳 成，廖秦平. 子宮內(nèi)膜癌的現(xiàn)狀和篩查［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5(3):124－129.

［3］ 中國腫瘤登記年報2011［M］.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012:98－212.

［4］ Fujihara A，Norimatsu Y，Kobayashi T K，et al. Direct intrauterine sampling with Uterobrush:cell preparation by the "flicked" method［J］. Diagn Cytopathol，2006，34(7):486－490.

［5］ Soucie J E，Chu P A，Ross S，et al. The risk of diagnostic hysteroscopy in women with endometrial cancer［J］. Am J Obstet Gynecol，2012，207(1):71.

［6］ Mathlouthi N，Slimani O，F(xiàn)erchichi A，et al. Post－menopausal bleeding. Comparison between ultrasonography，hysteroscopy and histology＇s results［J］. Tunis Med，2013，91(2):99－103.

［7］ Zhu H L，Liang X D，Wang J L，et al. Hysteroscopy and directed biopsy in the diagnosis of endometrial carcinoma［J］. Chin Med J Engl，2010，123(24):3524－3528.

［8］ Chang Y N，Zhang Y，Wang Y J，et al. Effect of hysteroscopy on the peritoneal dissemination of endometrial cancer cells:a meta－analysis［J］. Fertil Steril，2011，96(4):957－961.

［9］ 趙 溫，張凇文. 陰道B 超與宮腔細(xì)胞學(xué)檢查在子宮內(nèi)膜癌篩查中的應(yīng)用［J］. 中國生育健康雜志，2007，18(5):278－280.

［10］ Towbin N A，Gviazda I M，March C M. Office hysteroscopy versus transvaginal ultrasonography in the evaluation of patients with excessive uterine bleeding［J］. Am J Obstet Gynecol，1996，174(6):1678－1682.

［11］ Smith－Bindman R，Kerlikowske K，F(xiàn)eldstein V A，et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities［J］. JAMA，1998，280(17):1510－1517.

［12］ 李小毛，劉繼紅，何 勉，等. 年輕婦女子宮內(nèi)膜癌626 例臨床分析［J］. 實用婦產(chǎn)科雜志，2012，28(7):541－545.

［13］ 陳芙庭，朱學(xué)平，馬 鑫，等. 經(jīng)陰道彩色多普勒超聲在子宮內(nèi)膜癌術(shù)前篩查中的應(yīng)用［J］. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，21(3):426－428.

［14］ 宋 芳，吳玉梅. 宮腔細(xì)胞學(xué)檢查篩查子宮內(nèi)膜病變的可行性探討［J］. 中國腫瘤臨床，2008，35(12):668－671.

［15］ Lhomme C，Pautier P，Zagame L，et al. Endometrial surveillance of women on tamoxifen［J］. Gynecol Obstet Fertil，2003，31(7－8):647－656.

［16］ Williams A R，Brechin S，Porter A J，et al. Factors affecting adequacy of Pipelle and Tao Brush endometrial sampling［J］. BJOG，2008，115(8):1028－1036.

［17］ 劉 悅，徐小紅，潘 靜，等. 兩種子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞取材方法在篩查子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用［J］. 軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2002，23(4):280－282.

［18］ Iavazzo C，Vorgias G，Mastorakos G，et al. Uterobrush method in the detection of endometrial pathology［J］.Anticancer Res，2011，31(10):3469－3474.

［19］ 張春妤，郭紅燕，李 華，等. 子宮內(nèi)膜采集器在子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查中的應(yīng)用［J］. 中國微創(chuàng)外科雜志，2009，9(10):869－872.

［20］ 趙 健. 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)［J］. 中國生育健康雜志，2006，17(1):6－8.

［21］ 李小毛. 子宮內(nèi)膜癌的臨床診治進展［J］. 廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(8):1185－1187.

［22］ Kipp B R，Medeiros F，Campion M B，et al. Direct uterine sampling with the Tao brush sampler using a liquid－based preparation method for the detection of endometrial cancer and atypical hyperplasia:a feasibility study［J］. Cancer，2008，114(4):228－235.

［23］ Nakagawa－Okamura C，Sato S，Tsuji I，et al. Effectiveness of mass screening for endometrial cancer［J］.Acta Cytol，2002，46(2):277－283.

［24］ 張乃懌，吳 成，趙 健，等. 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查在篩查子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用［J］. 中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(10):793－795.

［25］ Del P G，Williams R，Harbatkin C B，et al. Endometrial brush biopsy for the diagnosis of endometrial cancer［J］. J Reprod Med，2001，46(5):439－443.

［26］ Mossa B，Ebano V，Marziani R. Reliability of oupatient endometrial brush cytology vs biopsy in postmenopausal symptomatic women［J］. Eur J Gynaecol Oncol，2010，31(6):621－626.

［27］ Mossa B，Ebano V，Marziani R. Reliability of oupatient endometrial brush cytology vs biopsy in postmenopausal symptomatic women［J］. Eur J Gynaecol Oncol，2010，31(6):621－626.