急性胰腺炎相關(guān)指標(biāo)研究進(jìn)展

★ 萬(wàn)盼婷 (江西中醫(yī)學(xué)院 南昌330004)

胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化，作用而引起的一種疾病。臨床患者則表現(xiàn)出腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等一系列癥狀，伴有胰腺的水腫、充血，或出血、壞死?？煞譃榧毙砸认傺准奥砸认傺?種。

急性胰腺炎是一種常見(jiàn)的急腹癥，發(fā)展的后期極易出現(xiàn)系統(tǒng)并發(fā)癥和腹腔內(nèi)并發(fā)癥，從而造成多器官損傷其病情兇險(xiǎn)，具有相當(dāng)高的發(fā)病率，占到急腹癥中的第3－5位［1］。近幾年來(lái)，治療急性胰腺炎的療效有了一定的提高，但是治療過(guò)程長(zhǎng)，費(fèi)用高，給家庭和社會(huì)都帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。隨著對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，其相應(yīng)的指標(biāo)也被認(rèn)識(shí)和不斷應(yīng)用，現(xiàn)綜述如下。

1 胰酶

1.1 胰酶的產(chǎn)生

胰腺腺泡細(xì)胞承擔(dān)著的生產(chǎn)、存放、分泌一些功能較大的消化酶及其相應(yīng)的一些消化酶前體物的任務(wù)，這些消化酶前體物的合成部位是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，之后成為分泌的顆粒物質(zhì)，在刺激腺泡細(xì)胞后，通過(guò)出胞作用，分泌的顆粒中的內(nèi)容而進(jìn)入到胰泡腔內(nèi)，再通過(guò)胰管系統(tǒng)送入十二指腸部位。大部分情況下胰蛋白酶的前體物質(zhì)都會(huì)在經(jīng)過(guò)十二指腸時(shí)而被腸激酶激活，再活化為其他胰酶［3］。

1.2 胰酶原及胰酶的異?；罨?/h3>

胰酶人體的消化用酶，過(guò)度活化即會(huì)對(duì)本身的組織造成一定的傷害，為了不產(chǎn)生這種傷害，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生一系列保護(hù)機(jī)制?？梢钥隙ǖ氖且认僦幸鹊矸勖?、胰脂肪酶的所有胰酶中兩個(gè)以無(wú)活性的酶前體物的形式存在的胰酶，當(dāng)?shù)矸勖负鸵戎久钢瞪叩秸Ｖ档娜?，即可初步診斷為胰腺炎。胰酶異?；罨?，使得環(huán)境內(nèi)PH升高，酶原得不好到很好的隔離;同時(shí)一些蛋白酶抑制劑的分泌同樣得到了抑制。胰蛋白酶原在急性胰腺炎當(dāng)中被認(rèn)為是最早被活化的酶，其異?；罨c膽汁，十二指腸返流有關(guān)［4］。有研究表明［5］，膽汁在非高壓下不會(huì)對(duì)胰腺造成損傷，即使在膽汁中混入十二指腸液也是如此。將新鮮混合在一起的膽汁和胰蛋白酶在較低的壓力下流過(guò)胰管亦不會(huì)對(duì)胰臟造成損害，在快速或高壓情況下注入胰管就會(huì)對(duì)胰腺造成機(jī)械的或化學(xué)的損傷?？傊诓±砬闆r下，機(jī)體的大多保護(hù)機(jī)制無(wú)法抵御傷害，導(dǎo)致異常活化的胰蛋白酶超過(guò)了自身的滅活能力，從而引起其他、消化酶的活化，最終引起導(dǎo)腺泡細(xì)胞自身消化和胰腺炎。有研究表明［6］，大量突變的胰蛋白酶提前活化，使其大量積聚在胰腺泡細(xì)胞內(nèi)，就會(huì)造成胰腺炎。

1.3 淀粉酶，胰脂肪酶與急性胰腺炎

從胰腺腺泡分泌的淀粉酶、脂肪酶可作為急性胰腺炎的生化標(biāo)志物來(lái)測(cè)定，且血清淀粉酶是臨床實(shí)踐中最常用的標(biāo)志物，用于臨床檢測(cè)急性胰腺炎［7］。血清淀粉酶升高超過(guò)正常值的3倍，可初步認(rèn)為是急性胰腺炎。淀粉酶的活性在起病后12小時(shí)內(nèi)快速上升，但如果有患者就診較晚，伴有胰腺外分泌功能不全抑或是是慢性酒精中毒。也有血清淀粉酶正常的情況出現(xiàn)。若患者伴有其他腹內(nèi)炎癥疾病、腎損害或巨淀粉酶血癥，會(huì)所致的腎清除率降低，也會(huì)使血清淀粉酶也能升高。觀察發(fā)現(xiàn)淀粉酶的檢測(cè)特異性接近95%，但敏感性為61%［8］。與血清淀粉酶相比胰腺脂肪酶活性高出淀粉酶4倍以上，亦很少受外界因素的干擾。兩者合并檢測(cè)，對(duì)于急性胰腺炎的診斷具有較高的特異性及敏感性。

2 鈣離子與急性胰腺炎

急性胰腺炎時(shí)，鈣離子的濃度會(huì)有一定程度的升高。相關(guān)研究表明，對(duì)SD大鼠造成急性胰腺炎模型時(shí)，剖檢可見(jiàn)網(wǎng)膜，腸系膜及腸管壁都伴有明顯皂化斑［9］，而游離的鈣與脂肪酸結(jié)合導(dǎo)致組織中的鈣鹽沉積。我們發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎時(shí)，鈣離子的主要作用表現(xiàn)為胰蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶以及促進(jìn)胰液的分泌［10］。故測(cè)定血中鈣離子的濃度對(duì)于急性胰腺炎的研究具有臨床指導(dǎo)意義。

3 淋巴相關(guān)抗原1與急性胰腺炎

淋巴相關(guān)抗原［11］1(LFA 1，CD11a/CD18)，即白細(xì)胞功能相關(guān)抗原。屬于白細(xì)胞整合素亞家族(β2亞家族)，或白細(xì)胞黏附分子亞家族。急性胰腺炎時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞(PMNs)釋放大量的炎癥介質(zhì)，造成過(guò)度的炎癥反應(yīng)，中性顆細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞亦在炎癥反應(yīng)中使PMNs組織浸潤(rùn)。因此在治療急性胰腺炎時(shí)，過(guò)度炎癥反應(yīng)［12］的調(diào)節(jié)是具有相當(dāng)大的意義的。

隨著許多細(xì)胞粘附分子(CAMs)被依次的發(fā)現(xiàn)，對(duì)炎癥反應(yīng)相應(yīng)的機(jī)理也有了一定的了解。整合素類(lèi)、選擇素類(lèi)和免疫球蛋白超類(lèi)這三類(lèi)是研究過(guò)程的被發(fā)現(xiàn)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞粘附因子。CD11a/CD18從屬于整合蛋白類(lèi)粘附因子的β2－亞族，當(dāng)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)時(shí)血中PMNs產(chǎn)生的粘附分子CD11a/CD18含量會(huì)急劇［13］增高，故阻斷CD11a/CD18的表達(dá)，可使炎癥組織中的PMNs浸潤(rùn)明顯減少，而使循環(huán)中的PMNs明顯增多，由此可知，中性細(xì)胞對(duì)組織的浸潤(rùn)過(guò)程中粘附分子CD11a/CD18是起著關(guān)鍵的作用的。

Nathon等發(fā)現(xiàn)PMNs依賴(lài)CD11a/CD18粘附于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，某些細(xì)胞因子能誘導(dǎo)延長(zhǎng)的PMN呼吸爆發(fā)，從而釋放出大量活性氧，再進(jìn)一步釋放多種細(xì)胞因子。推測(cè)PMNs衍生的氧應(yīng)激可能是經(jīng)CD11a/CD18依賴(lài)性的機(jī)制產(chǎn)生。因些CD11a/CD18與PMNs的活化，氧應(yīng)激的大小及組織損傷的大小有關(guān)［14，15］。

在用牛磺膽酸鈉造成的急性胰腺炎膜型中，剖檢可見(jiàn)肝部，胰腺及十二指腸粘連嚴(yán)重，推測(cè)與血中活性的CD11a/CD18粘附因子有關(guān)。在治療急性胰腺炎的研究過(guò)程中，減少活性粘附因子的表達(dá)也是研究的重點(diǎn)。

4 白介素－6(interleukin－ 6，IL－6)

4.1 IL－6與急性胰腺炎

急性胰腺炎時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量諸如IL－6的促炎性因子，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞黏附分子上調(diào)，白細(xì)胞活化及其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應(yīng)，造成像“瀑布樣效應(yīng)”似的不可逆的促炎癥遞質(zhì)大量釋放和效應(yīng)細(xì)胞的活化［16］，最終導(dǎo)致重癥胰腺炎患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合癥并伴有多器官功能衰竭，慢慢演變成重癥急性胰腺炎［17，18］。IL－6由相應(yīng)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，在急性胰腺炎時(shí)，參與炎癥反應(yīng)，研究證實(shí)IL－6升高水平與胰腺炎嚴(yán)重程度及并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)［19］。

Pezzili等對(duì)不同時(shí)期的急性胰腺臨床患者的研究過(guò)程發(fā)現(xiàn)，白介素－6在檢出重癥急性胰腺炎的敏感性為100%，而特異性為86%［20］。但它的測(cè)定較復(fù)雜而且在血漿中下降較快，故限制了其在臨床上使用。

目前認(rèn)為IL－6的可能作用機(jī)制包括協(xié)調(diào)相關(guān)的細(xì)胞因子，使得相應(yīng)的細(xì)胞分列及抗體的產(chǎn)生和作用，并使得肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)和毒性作用加大，進(jìn)而造成組織細(xì)胞的損害;使中性粒細(xì)胞調(diào)亡減慢從而使其活性增強(qiáng)并能夠產(chǎn)生大量的氧自由基;與某些細(xì)胞因子協(xié)同，造成組織因子過(guò)度表達(dá)并激活相應(yīng)的外源性凝血系統(tǒng)，造成組織的損傷;急性胰腺炎時(shí)IL－6刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮使得間隙增加，從而導(dǎo)致血管通透性增加，在有趨化因子的介導(dǎo)下，白細(xì)胞則加速邊集、附壁及游出血管壁。

4.2 肺損傷與IL－6

急性胰腺炎發(fā)生的同時(shí)可能伴有一個(gè)或多個(gè)臟器組織的損傷，特別是肺部的損傷被看作是近年來(lái)研究的重點(diǎn)。胰外器官損損傷的特點(diǎn)是大量活化的多形核粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而激活相應(yīng)的酶。急性胰腺炎早期可以通過(guò)測(cè)定IL－6來(lái)估算急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，變可用于治療后恢復(fù)好壞的評(píng)定指標(biāo)。

相關(guān)性肺損傷［21］是最常見(jiàn)的急性胰腺炎的早期并發(fā)癥，主要病理［22］特點(diǎn)為肺泡隔增寬，肺泡壁增厚并伴有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴出血。其的發(fā)病機(jī)制尚在研究當(dāng)中，可能與相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。在急性胰腺炎中細(xì)胞因子主要是通過(guò)炎癥介質(zhì)網(wǎng)發(fā)揮作用，包括致炎因子相互作用，抗炎因子相互作用等一系列此消彼長(zhǎng)的作用。當(dāng)一種細(xì)胞因子被激活，其就會(huì)不斷的增長(zhǎng)，激活本身及其他細(xì)胞因子。

白介素－6是最早發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)與急性胰腺炎造成肺損傷具有密切關(guān)系的細(xì)胞因子。它由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生［23］，亦是肝臟合成C－反應(yīng)蛋白的主要誘導(dǎo)物之一。且發(fā)生AP時(shí)，胰腺腺泡組細(xì)胞內(nèi)的消化酶被激活產(chǎn)生自身消化，從而進(jìn)一步活化中性粒細(xì)胞，使得炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，加之微循環(huán)障礙，可以推測(cè)細(xì)胞因子在急性胰腺炎并發(fā)肺損傷中起了相當(dāng)大的作用。亦有研究［24］顯示IL－6是急性胰腺炎患者合并肺衰竭的重要指標(biāo).原因包括三個(gè)方面:IL－6參與介導(dǎo)肝臟形成急性期蛋白，并參與例如白細(xì)胞增多，血管通透性增加的急性期反應(yīng);IL－6能增加的活性［25］，PLA2破壞脂質(zhì)細(xì)胞膜而使細(xì)胞壞死進(jìn)而損傷相關(guān)組織;亦直接損傷肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞［26］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［27］，采用胰管內(nèi)逆行注射?；悄懰徕c造成急性胰腺炎模型后，模型組術(shù)后肺部白介素－6含量明顯高于空白組，剖檢肉眼可見(jiàn)肺組織充血，水腫，并有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

在急性胰腺炎早期，白介素－6的變化也預(yù)示著患者病情的變化，而急性胰腺炎常常伴有急性的肺損傷，發(fā)明其對(duì)急性胰腺炎的發(fā)展也起著也大作用。

5 白介素－10(interleukin－10，IL－10)

5.1 IL－10與急性胰腺炎

各種細(xì)胞因子在急性胰腺炎伴有肺損傷的過(guò)程中扮演著不同的角色，急性胰腺炎時(shí)，作為促炎性細(xì)胞因子IL－6除了誘導(dǎo)大量的炎性介質(zhì)釋放外，也啟動(dòng)了抗炎因子例如IL－10的釋放，IL－6與 IL－10之間相互對(duì)抗［28］。IL－10是由T淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原或多克隆活化劑刺激后產(chǎn)生，其主要功能和作用是抑制巨噬細(xì)胞向Thl細(xì)胞呈遞抗原，減少巨噬細(xì)胞分子的表達(dá)，以達(dá)到抑制炎性細(xì)胞因子的作用，它是機(jī)體內(nèi)很多炎癥介質(zhì)和很多細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)因子，是目前所發(fā)現(xiàn)的急性胰腺炎中重要的強(qiáng)效抗炎細(xì)胞因子，在阻止胰腺持續(xù)壞死并減輕相關(guān)的組織損傷中起關(guān)鍵作用。

急性胰腺炎發(fā)展后期，隨著胰腺損傷程度和肺損傷程度的不斷增加，IL－10的水平會(huì)不斷升，這兩者是成正相關(guān)的［29］。IL－10是一種抗炎性因子，主要發(fā)揮下調(diào)炎癥反應(yīng)，拮抗炎性介質(zhì)的作用。在急性胰腺炎發(fā)生后不久，這種免疫抑制性細(xì)胞因子隨即相應(yīng)的增加。尤其是在急性胰腺炎發(fā)生后期，抗炎反應(yīng)已然成為主要趨勢(shì)，從而使得大量的IL－10釋放。

5.2 IL－10與肺損傷

IL－10是一種目前已經(jīng)明確了對(duì)抑制炎癥、對(duì)維持細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)平衡起調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵因子。它可以通過(guò)抑制IL－6等減輕相關(guān)肺損傷，也可以對(duì)急性胰腺炎時(shí)相關(guān)的組織損傷起到一定的修復(fù)作用，被認(rèn)為是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制。Laethem等［30］在蛙皮素誘導(dǎo)胰腺模型中，通過(guò)給予 IL－10單克隆抗體阻斷其活性，發(fā)現(xiàn)明顯的增加了肺臟組織的病理?yè)p害。

綜上所述，急性胰腺時(shí)，類(lèi)似于白介素－6的促炎性細(xì)胞因子的釋放，會(huì)使更多的炎性因子不斷釋放，在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，也有像白介素－10這樣的抗炎性細(xì)胞固子的釋放，因此形成了抗炎與促炎的反應(yīng)過(guò)程，它們之間互相競(jìng)爭(zhēng)，也就預(yù)示著臟器功能是否損害，隨著人們對(duì)于急性胰腺炎的不斷深入研究，分子生物學(xué)的不斷發(fā)展會(huì)有更多的相關(guān)指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。而對(duì)于本文對(duì)于急性胰腺炎相關(guān)指標(biāo)的綜述，可以確定血清淀粉酶的測(cè)定仍是最實(shí)用的標(biāo)志物。

急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展，不止是簡(jiǎn)單的炎癥反應(yīng)，而是一種多位點(diǎn)、多交聯(lián)、多效應(yīng)、多器官的全身綜合性反應(yīng)，特別是肺部的損傷也是研究的重點(diǎn)。因此上述指標(biāo)的測(cè)定對(duì)于一步研究具有指導(dǎo)意義。

［1］崔乃強(qiáng)，吳咸中.重癥急性胰腺炎的現(xiàn)況和展望［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004，16(12):705 －707.

［2］趙秋玲，黃承鈺，胡雯，等，飲食因素與急性胰腺炎關(guān)系的病例一對(duì)照研究［J］.衛(wèi)生研究，2004，33(2):167.

［3］李紅光，李園，周總光.胰腺的解剖生理與急性胰腺炎［J］.消化外科，2005，4(5):368 －373.

［4］Lankisch PG，Ihse I.Bile－induced acute experimen－tal pancreatitis［J］.Scand J Gastroenterol，1987，22(3):257.

［5］Elmslie R，White TT，Magee DF.The significanceof reflux of trypsin and bile in the pathogenesis of hu － man pancreatitis［J］.Br J Surg，1966，53(9):809 －816.

［6］Whitcomb DC，Gorry MC，Preston RA，et al.He － reditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene［J］.Nat Genet，1996，14(2):141 －145.

［7］盧寧平，傅小一，徐娟.急性胰腺炎的生化標(biāo)志物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)論文下載中心，2007.

［8］Yadav D，Agarwal N，Pitchumoni CS.A critical evaluation of laboratory tests in acute pancreatitis .Am J Gastroenterol，2002，97:1 309－1 318.

［9］梁浩暉，詹勇強(qiáng)，王成友，等.降鈣素原和C－反應(yīng)蛋白預(yù)測(cè)和鑒別大鼠急性胰腺炎并感染的研究［J］.中國(guó)普通外科雜志，2007，16(10):980－981.

［10］賈玉杰，裴德愷.急性重癥胰腺炎病因和發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用外科雜志，1992，12(12):655 －657.

［11］常保萍，劉文勵(lì)，孫漢英.淋巴功能相關(guān)抗原1研究進(jìn)展［J］.中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2005，01(10):235 －236.

［12］倪弘，崔乃強(qiáng)，李繼坤，等.不同程度急性胰腺炎大鼠早期TNF、ET及酶學(xué)變化［J］中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，1997，3(2):115.

［13］倪弘，孔棣，李繼坤，等.大承氣湯對(duì)急性重型胰腺炎大鼠血中可溶性粘附分子CD11a/CD18表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2001，7(1):36 －38.

［14］Smith C W，Rothlein R，Hughes BJ，et al.Recognition of an endothelia ldetermiannt of CD18－dependent human neutrophil adherence and transendothelial migration.J Clin Invest，1988，82:1 746.

［15］Beviacqua MP，Stengelin S，Gimbrone JrMA，et al.Endothelial leukocyteanhesion molecule－1:an inducible receptor for neutrophils related to complement regulatory proteins and lectins.Science，1989，243:116.

［16］唐晉，熊昭暈，陳雪梅.大承氣湯調(diào)控炎癥介質(zhì)在重癥急性胰腺炎的表達(dá)意義［J］.西部醫(yī)學(xué)，2011，23(11):2 077 －2 081.

［17］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診斷指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

［18］Xiaocong Fang，Xiangdong Wang，Chunxue.Bai.COPD in China:The Burden and Importance of Proper Management［J］.Chest，2011，139(4):920 －929.

［19］MartinAlonso MA，Santamaria A，Saracibar E，Arranz E，GarroteJA，Almaraz A，Caro.PatonA.Cytokinesand otherimmunological parametersas markers of distantorgan involvement in acutepancreatitis.Med Clin(Barc)2007，128:401 －406.

［20］Pezzilli R，Billi P，Miniero R，et al.Serum interleukin 6，interleukin 8，and［beta］2 －microglobulin in the early assessment of severity of acute pancreatitis.Comparison with serum C －reactive protein.Dig Dis Sci，1995，40:2 341 －2 348.

［21］SurbatovidM，Jovanovie K，RadakovidS，F(xiàn)ilipovid N.Pathophysiological aspectsof severe acute pancreatitis－ associated lungⅫury.SrpArh Celok Lek2005;133:76－81.

［22］萬(wàn)美華，李娟，唐文富，等.大承氣湯對(duì)急性胰腺炎致急性肺損傷－腹內(nèi)高壓的作用［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，42(5):707－711.

［23］張喜平，吳承均，李志軍.重癥急性胰腺炎并發(fā)肺損傷的研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2008，16(3):299 －306.

［24］Mayer J，Rau B，Gansauge F，Beger HG.Inflammatorymediators in human acute pancreatitis:clinical and pathophysiological implications.Gut 2000，47:546 －55.

［25］Viedma J A，Perez—Mateo M，Domin—guez J E，et a1.Role of IL －6 inacute pancreatitis，comparison with C—reacive proteinand phospholipase A［J］Gut，1992，33(9):1 264—1 267.

［26］Flaishon R，Szold O，Weinbroum AA.etal－Acute lung injury following pancreas ischaemia—reperfusion:role ofxanthine oxidase(J］.Eur J Clin Invest.2006，36(11):831 －837.

［27］唐晉，宋孟龍，程飛，等.大承氣湯治療重癥胰腺炎大鼠的實(shí)驗(yàn)研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(9):1 051 －1 055 .

［28］王先坤，詹樂(lè)恒，王世文，等.IL－10，IL－18在重癥急性胰腺炎中肺損傷的作用［J］.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志.2005，12(5):443－446.

［29］林棟棟，孫家邦.李非，等.IL－8、IL－10在大鼠急性胰腺炎并發(fā)肺損傷中的作用［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2005，26:193－196.

［30］Van Laethem JL，Eskinazi R，Louis H.MuItisystemic production of interIeukin 10 Iimits the severity of acute pancreatitis in mice［J］.Gut，1998，43:408 －413.