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    抗腫瘤天然產(chǎn)物新奇生物合成和自我保護機制研究取得重要進展

    2013-08-15 00:44:26
    中國科技信息 2013年3期
    關(guān)鍵詞:基因簇課題組甲基化

    結(jié)構(gòu)獨特、活性顯著的天然產(chǎn)物是大自然進化的結(jié)果,對這些天然產(chǎn)物進行生物合成研究是從基因、生物合成途徑及酶催化反應(yīng)角度理解自然界生物-化學的合成、調(diào)控及拮抗過程,對于新結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)造以及復雜化合物高效制備均具有重要推動作用。近日,中國科學院上海有機化學研究所唐功利研究員課題組在復雜抗腫瘤天然產(chǎn)物的生物合成研究中取得了重要進展,相繼發(fā)現(xiàn)了一系列新奇的生物合成過程,并揭示了一種獨特的微生物自我保護機制。

    萘啶霉素(Naphthyridinomycin,NDM)、奎諾卡星(Quinocarcin,QNC)及Ecteinascidin 743 (ET-743)都具有顯著的抗腫瘤活性,其中ET-743已發(fā)展為第一例海洋天然產(chǎn)物來源的抗腫瘤新藥。這三種化合物都具有一個獨特的二碳單元結(jié)構(gòu),其生物合成來源問題一直沒有得到解決。為了揭示這一謎團,唐功利課題組在克隆了NDM和QNC生物合成基因簇的基礎(chǔ)上,通過前體喂養(yǎng)標記、體內(nèi)相關(guān)基因敲除-回補,以及體外酶催化反應(yīng)等多種實驗手段相結(jié)合的方式闡明了二碳單元的獨特生源合成機制:一組獨特的雙組分轉(zhuǎn)酮酶負責催化二碳單元由酮糖轉(zhuǎn)移至酰基承載蛋白上,而后經(jīng)過非核糖體肽合成酶途經(jīng)進入到最終的化合物中 (Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 2012, 109, 8540)。這種將基礎(chǔ)代謝中的酮糖直接轉(zhuǎn)化為次級代謝所需要的二碳單元在非核糖體肽合成中是首次報道,該研究結(jié)果也有助于揭示海洋藥物ET-743獨特的二碳單元生物合成來源。

    抗生素谷田霉素(Yatakemycin,YTM)可以抑制致病真菌,且對腫瘤細胞表現(xiàn)出極強的毒性(比抗腫瘤藥物絲裂霉素的活性高約1000倍);該家族化合物屬于DNA烷基化試劑,典型的結(jié)構(gòu)特征是吡咯吲哚環(huán)上的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)。為了闡明其獨特的生物合成機制,該課題組利用全基因組掃描技術(shù)定位其生物合成基因簇,通過基因敲除結(jié)合生物信息學分析確定了基因簇邊界。在對突變株的發(fā)酵檢測中成功分離鑒定了中間體YTM-T的結(jié)構(gòu),并結(jié)合體外生化實驗揭示了一類同源于糞卟啉原III-氧化酶的甲基化酶以自由基機理催化YTM-T發(fā)生C-甲基化。這是此類蛋白催化自由基甲基化反應(yīng)的首例報道(J.Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8831),為下一步闡明YTM結(jié)構(gòu)中最重要的環(huán)丙烷部分生物合成途徑奠定了基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上,通過體內(nèi)基因敲除、互補、異源表達與體外生化、結(jié)構(gòu)模擬突變等系統(tǒng)功能研究,揭示了第一例來源于微生物次生代謝的糖基水解酶參與的堿基剪切修復機制,其生理功能是參與YTM的自身抗性機制,從而保護產(chǎn)生菌免受YTM這一高活性DNA烷基化劑自身的傷害(Angew. Chem. Int.Ed. 2012, 51, 10532)。這一獨特機制的發(fā)現(xiàn)也引起了同行的關(guān)注(Nat. Chem.Biol. 2012, 8, 873)。

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