一個細菌 多重啟迪

劉端祺

一部浩瀚的醫(yī)學史波瀾壯闊，浪花四濺。由澳大利亞病理醫(yī)生Warren和消化內(nèi)科醫(yī)生Marshall發(fā)現(xiàn)，后來被命名為幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）的細菌及其背后的故事，便是醫(yī)學歷史長河中給人以多重啟迪、頗引人注目的一朵浪花。

小小的Hp曾被戴上多頂“桂冠”——20世紀發(fā)現(xiàn)的最后一個致病菌、改變消化疾病治療面貌的里程碑式的微生物、人類感染率最高的致病細菌、把腫瘤病因?qū)W研究中生物學因素提到新高度的細菌、能造成多種疾病且與人類聯(lián)系最密切的細菌等等。1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(gòu)（WHO/IARC）將Hp確定為“Ⅰ類致癌原”。2005年，Hp的發(fā)現(xiàn)者Warren和Marshall為此獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，評審委員會在頒獎詞中說：“幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)加深了人類對慢性感染、炎癥和癌癥之間關(guān)系的認知?！边@使Hp這個小小的細菌“身價”倍增，在全球又一次掀起了一個跨學科廣泛研究Hp的熱潮，至今方興未艾。

現(xiàn)在已經(jīng)知道，有4種消化道疾病，即：胃炎、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴瘤與Hp有密切關(guān)系。在胃腸道以外的領(lǐng)域也發(fā)現(xiàn)了一些Hp的“蹤跡”，如肝膽系統(tǒng)疾病、慢性支氣管炎、支氣管擴張、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥、部分不育不孕癥、某些皮膚?。允n麻疹、酒渣鼻）等。亦有研究提示Hp與冠心病及心律失常有關(guān)。血液科則發(fā)現(xiàn)了血小板減小性紫癲和部分缺鐵性貧血與Hp感染有必然的關(guān)系，使治療方向更加明確。對Hp引發(fā)的炎癥反應(yīng)與肝癌、膽管癌、肺癌、白血病等腫瘤關(guān)系的研究，更是人們關(guān)注的重點。

1979年，Warren在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到Hp時，筆者正在西安就讀研究生。導(dǎo)師張學庸、陳希陶教授給我和樊代明師弟選定的研究方向是“胃炎、胃潰瘍與胃癌”，并建議我們先從胃的基礎(chǔ)病理和超微結(jié)構(gòu)的研究做起。在復(fù)習文獻時，我們注意到奧地利病理學家Laurren早在1965年即發(fā)現(xiàn)在胃癌電子顯微鏡切片中存在一種“被污染的細菌”。我們也通過電子顯微鏡頻繁發(fā)現(xiàn)了這種“被污染的細菌”，其數(shù)量依標本的來源不同而異，出現(xiàn)的頻率之高、細菌的超微結(jié)構(gòu)及其在胃黏膜上附著形式，讓我們在冥冥中感到了一絲“蹊蹺”，我們也多次和老師們討論，還調(diào)侃多于認真地說笑：“這要真是一種和胃病有關(guān)的細菌，那可真是一個了不起的發(fā)現(xiàn)”。因為當時我們相信那延續(xù)了近百年的傳統(tǒng)看法：胃酸足可以將一切致病菌消滅，因此不可能有任何活的細菌長期在胃內(nèi)高酸環(huán)境下存活。我們相信，切片中的細菌只是被胃酸殺滅后殘留的“尸體”。

地球人早就“發(fā)現(xiàn)了”太陽每天從東方升起，是哥白尼的《天體運行論》揭示了其中的奧秘。我們見到了“毛毛蟲樣”的細菌，是現(xiàn)象的記錄者；Marshall和Warren是科學家，是這種細菌本質(zhì)的揭示者。20多年后，看到人家拿獎，我們幾個同學自娛自樂，與人家“攀親戚”，號稱“與諾貝爾獎擦肩而過”。

“擦肩而過”的還有北京的一些消化科同行們，他們在上世紀70-80年代，甚至比Warren和Marshall還要稍早些，即對當時“赤腳醫(yī)生”看來似乎“無厘頭”的一種治療——使用口服呋喃唑酮（痢特靈）片劑治療消化道潰瘍，進行嚴格的臨床對照試驗，并對呋喃唑酮的療效給予了肯定。我的兩位朋友研究的課題即是“呋喃類藥物對‘神經(jīng)-內(nèi)分泌軸’作用的研究”，她們想得比較復(fù)雜，希望從神經(jīng)內(nèi)分泌角度解釋“抑制了酸，就治療了潰瘍”。出現(xiàn)這種南轅北轍“方向性偏差”的原因同樣來源于對“胃內(nèi)高酸環(huán)境下不可能存在活著的細菌”和“沒有酸就沒有潰瘍病”理論的篤信。

其實，持這種傳統(tǒng)觀點的同道甚至包括了后來為Hp的研究做出重大貢獻并與Warren同獲諾貝爾獎的時年30歲的青年醫(yī)生Marshall。與我們不同的是，當時其科研條件比我們優(yōu)越很多，又在科學思維浸淫熏陶下成長的Marshall沒有輕信前人的結(jié)論，在探索真相的過程中沒有輕言放棄，強烈的好奇心和“一切經(jīng)過試驗才能水落石出”的實證傳統(tǒng)讓他選擇了深入探索。1981年，他與比他年長20余歲的前輩、Hp的最初發(fā)現(xiàn)人Warren密切合作，在100例接受胃鏡檢查及活檢的患者中證實Hp與胃炎相關(guān)；進一步的研究還證實，Hp存在于幾乎所有十二指腸潰瘍患者、大多數(shù)胃潰瘍患者和近半數(shù)胃癌患者的胃黏膜中。1982年4月，Marshall終于從胃黏膜活檢樣本中成功培養(yǎng)和分離出了Hp。在沒有合適實驗動物和志愿者的情況下，他和另一位醫(yī)生勇敢地喝下了高濃度Hp的培養(yǎng)液，很快出現(xiàn)了從口臭到惡心、嘔吐、飽脹、腹痛等幾乎全部后來被確定為急性Hp感染的癥狀。10天后，Marshall在自己的胃鏡活檢標本中，檢出了已經(jīng)“定植在胃黏膜表層細胞之間，受到黏液保護的Hp”。至此，Hp的致病性獲得證實。出于科學家的嚴謹，此后兩年Marshall和Warren對上述結(jié)論反復(fù)試驗，確認了“Hp是胃炎和消化性潰瘍的重要致病因素”。1984年4月，他們將成果發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學期刊《Lancet》上，從此徹底顛覆了國際消化病學界對潰瘍病的認識，使全球數(shù)億消化道潰瘍病患者受益。

禁錮一旦打破，方向一經(jīng)確認，以后的研究便不乏后人了。幾乎在一哄而上的鋪天蓋地的“論文潮”中，越來越多的證據(jù)把胃癌的病因歸咎于Hp?？上У氖?，關(guān)于“Hp與胃癌因果關(guān)系密切”的研究不如預(yù)期，對Hp引發(fā)胃癌的機理至今仍然眾說紛紜，處于云山霧罩之中。流行病學的數(shù)字也說明，對Hp使用抗生素千方百計的圍剿似乎并沒有明顯降低胃癌的發(fā)生率。然而，激勵人們繼續(xù)深入研究的一個亮點是，各國普遍發(fā)現(xiàn)，胃癌流行病學的統(tǒng)計學資料的分層分析表明，盡管胃體上部的癌（主要是賁門癌）發(fā)病比例有所增加，但胃竇癌確有減少的趨勢，這多少給研究者們一個安慰，說明多年來對Hp的積極治療取得了一定成果，同時也為Hp在胃癌發(fā)生學上的作用提供了有力的證據(jù)。

更鼓舞人的是，Hp的發(fā)現(xiàn)給胃的“淋巴結(jié)外邊緣帶B細胞黏膜相關(guān)性淋巴樣組織淋巴瘤”，即所謂MALT（mucosa associated lymphoid tissue）瘤的治療帶來了革命性變化。研究發(fā)現(xiàn)，Hp的自身抗原和特異性腫瘤內(nèi)T細胞的免疫刺激作用引起并維持了B細胞亞群的增生；同時，Hp還誘發(fā)中性粒細胞反應(yīng)引起氧自由基的釋放，從而導(dǎo)致遺傳的異常和反應(yīng)性B細胞的惡性轉(zhuǎn)化。而在90%左右的胃MALT淋巴瘤組織學標本中可以找到Hp，由此判斷，Hp的清除應(yīng)能抑制低度惡性胃淋巴瘤的生長。由于胃MALT淋巴瘤的生物學行為呈多源性、彌漫性、無痛性增生的特點，與外科手術(shù)和放化療相比，敏感抗生素的抗Hp治療無害且價廉，因此藥物的抗HP治療應(yīng)該是胃MALT淋巴瘤的首選，這已成為各國治療胃MALT淋巴瘤的共識，并在臨床上取得了明顯的治療效果。

在2012年6月浙江省舉辦的主題為“向好奇心致敬”的科技活動中，2011年當選為中國工程院外籍院士的Marshall教授與年輕的科技工作者們進行了對話。談到科學研究的動力時，他說：“驅(qū)動我研究的是好奇心”；談到要敢于向前人挑戰(zhàn)，大膽創(chuàng)新，有創(chuàng)造性思維時，他勉勵青年：“年輕人，不要怕被拒絕，不要因別人的拒絕而心生恐懼”；談到科學研究中的嚴謹時，他則強調(diào)：“科學試驗一次是不夠的，哪怕是用自己身體的試驗，要重復(fù)多次才行”。

“好奇心”，是人類探究未知世界的原始動力，本質(zhì)上，它拒絕一切雜念和急功近利的企圖；“不要怕被拒絕”，是對真理和科學真相不懈追求的勇氣，本質(zhì)上，它拒絕一切懦弱妥協(xié)和投機取巧；“重復(fù)多次”，是嚴謹?shù)目茖W精神和科學態(tài)度，本質(zhì)上，它拒絕一切粗心疏漏，更容不得弄虛作假。

這，可能就是一個細菌給我們的啟迪，是諾貝爾獎的奧秘，也是我們的差距。

幽門螺桿菌的故事還在繼續(xù)，它或許還會給我們更多的啟迪……