惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的進展

姜文娟 綜述;程繼榮，邵國安 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的進展

姜文娟 綜述;程繼榮，邵國安 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

惡性腫瘤;骨轉(zhuǎn)移;治療

骨組織是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)器官，乳腺癌、前列腺癌患者約70%，甲狀腺癌、腎癌、支氣管癌患者約30%～40%，胃腸道腫瘤患者約10%易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［1］。惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致高鈣血癥、疼痛、脊髓壓迫、病理性骨折、骨相關(guān)事件等并發(fā)癥［2］，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。因此合理的、有效的選擇治療手段非常重要。本文作者對近年來常用的治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方法的進展進行綜述。

1 藥物治療

1.1 狄諾塞麥 狄諾塞麥是一種人源性針對核因子Kappa-B受體活化因子配基的單克隆抗體，主要抑制破骨細胞的活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度［3］。目前此藥已經(jīng)由FDA批準用于絕經(jīng)期女性和因內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的乳腺癌、前列腺癌骨質(zhì)疏松患者的治療［3－4］。

在國外有將狄諾塞麥與雙膦酸鹽類藥物對乳腺癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤的患者療效進行對比的研究。Body等［5］將狄諾塞麥和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者的療效進行隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純使用狄諾塞麥1 d后，患者尿和血清的N－端肽就明顯的下降，持續(xù)84 d，使用帕米膦酸二鈉患者的尿和血清的N－端肽下降幅度較小和持續(xù)時間較短。Stopeck等［6］將2 046例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機分為皮下注射120 mg的狄諾塞麥加安慰劑組(n=1 026）和靜滴4 mg唑來膦酸和皮下注射安慰劑組(n=1 020），均每4周1次。結(jié)果前者治療后首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時間要長于后者。但是2組的總生存期、疾病級別、毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Fizazi等［7］用同樣的方法在39個國家的342個中心，將接受趨勢治療的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機分成狄諾塞麥加安慰劑組(n=950）和唑來膦酸加安慰劑組(n=951），發(fā)現(xiàn)前者治療后出現(xiàn)骨相關(guān)事件的中位時間是20.7個月，而后者是17.1個月。從上面的3個隨機對照試驗中可以看到狄諾塞麥對于乳腺癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，降低反應(yīng)骨吸收標志物和延遲骨相關(guān)事件發(fā)生時間的療效優(yōu)于雙膦酸鹽類藥物。狄諾塞麥的使用方法為皮下注射，更簡單、方便。但此藥物也有相關(guān)的毒副反應(yīng)，如下頜骨的壞死。Saad等［8］報道使用狄諾塞麥的患者中有1.6% 的概率出現(xiàn)下頜骨壞死，而拔牙、口腔感染、下頜骨骨折等會明顯的增加下頜骨壞死的概率。

狄諾塞麥藥費較雙膦酸鹽類藥物要高的多，Xie等［9］使用相關(guān)的軟件，從藥物的使用成本、疾病進展的治療成本、發(fā)生骨相關(guān)事件的治療成本、臨終關(guān)懷、毒副反應(yīng)治療產(chǎn)生的費用、因骨痛服用麻醉藥物等幾個方面計算了1、3 a使用唑來膦酸、狄諾塞麥的花費?；ㄙM折合成人民幣后，根據(jù)目前人民幣對美元的匯率，1、3 a內(nèi)狄諾塞麥要比唑來膦酸分別多花費48 709元、212 761元。

1.2 雙膦酸鹽類 在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者中，從治療的功效、患者的依從性、藥物的安全性方面，無疑雙膦酸鹽類藥物是最優(yōu)的選擇，目前此類藥物在骨轉(zhuǎn)移患者中使用的最廣泛。雙膦酸鹽類藥物的主要作用是誘導(dǎo)破骨細胞的凋亡，抑制破骨細胞對骨組織的破壞，從而達到降低血鈣水平、緩解骨痛、防止或延遲骨相關(guān)事件的發(fā)生［10－11］。目前共有3代的雙膦酸鹽類藥物用于臨床治療。第1代分子結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈為直接烴，如氯膦酸鹽;第2代在側(cè)鏈中引入氨基，如帕米膦酸、伊班膦酸;第3代結(jié)構(gòu)中具有環(huán)狀側(cè)鏈，如唑來膦酸。

目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物為帕米膦酸和唑來膦酸。王妹興等［12］將唑來膦酸和帕米膦酸鹽比較，觀察兩者對于骨轉(zhuǎn)移患者骨痛緩解、血鈣、血磷和堿性磷酸酶水平的影響，結(jié)果顯示兩者均有明顯的緩解骨痛、降低血鈣、血磷和堿性磷酸酶的作用，但是兩者比較無明顯的差異。與董梅等［13］研究唑來膦酸和帕米膦酸二鈉對緩解骨痛、I型膠原交聯(lián)氨基末端肽/肌酐的下降、I型膠原交聯(lián)羧基端肽/肌酐的下降均有作用的結(jié)果相一致。

近年關(guān)于研究雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的研究較多，Diel等［14］將302例乳腺癌患者隨機分成2組，試驗組口服1 600 mg·m－2氯膦酸鹽持續(xù)2 a，安慰劑組服安慰劑，36個月和55個月2組的無病生存期無明顯差別，但氯膦酸鹽組的8.5 a的死亡率要明顯低于安慰劑組。這個結(jié)果與 Gnant等［15］的研究有所差異，Gnant等將1 803例乳腺癌術(shù)后且同時接受內(nèi)分泌治療的患者隨機分成靜脈注射唑來膦酸(每6個月注射4 mg）持續(xù)3 a，另一組為安慰劑組，結(jié)果2組患者的總生存期和無病生存期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Paterson等［16］將 3 323例乳腺患者隨機分成 1 600 mg·d－1氯膦酸鹽持續(xù)3 a與安慰劑組，2組患者的總生存期、無病生存期均無明顯的差異，但試驗組無骨轉(zhuǎn)移時間要明顯長于安慰劑組，3 a氯膦酸鹽組的毒副反應(yīng)(如肝功能損傷、腹瀉）均高于安慰劑組，且還出現(xiàn)了1例下頜骨壞死。以上3個試驗結(jié)果說明，預(yù)防性使用雙膦酸鹽類藥物給未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者帶來的利弊，還需要一個全面的系統(tǒng)評價來判斷。

2 放射性核素和局部放射

這2種方法都是通過放射線對腫瘤進行內(nèi)照射，從而達到止痛，抑制和破壞骨轉(zhuǎn)移腫瘤病灶作用。這2種方法治療骨轉(zhuǎn)移患者骨痛效果較好，能夠在短期內(nèi)很好的控制骨痛。

放射性核素的作用主要是通過在體內(nèi)注入高親骨性的帶有放射性藥物，這些藥物更多的聚集在骨轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)，其發(fā)射出來的射線殺傷腫瘤細胞，從而達到抑制腫瘤細胞的增殖、緩解骨痛的作用［17］。目前32P、89Sr和153Sm這3種核素治療藥物在臨床上應(yīng)用較為廣泛［17］。Christensen 等［18］指出，放射性核素治療乳腺癌骨痛的緩解效果不如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。Roqué等［19］指出放射性核素對于緩解骨痛的作用，一般只局限在6個月內(nèi)，而延長治療時間隨之而來的白細胞減少、血小板減少限制了這個藥物的長期療效。

放療腫瘤骨轉(zhuǎn)移起效快，還可以對病理性骨折、脊髓壓迫起到預(yù)防的作用。其主要是通過機器發(fā)出的射線抑制或殺死腫瘤細胞，由于受肝腎功和機體的一般情況的影響較小，常常被用作姑息對癥治療的首選方法。放療對單發(fā)或部位較集中轉(zhuǎn)移灶的治療效果較多發(fā)性病變要好，因多發(fā)性的轉(zhuǎn)移若需要給予廣泛照射，毒副反應(yīng)明顯。單一的病灶若復(fù)發(fā)后行放射治療，效果往往會很差。Huisman等［20］指出給予重復(fù)的放射治療僅僅只有部分患者能獲益，有40% 的患者不僅不能獲益，放療帶來的毒副反應(yīng)會增加?？锢璧龋?1］將83例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移分為唑來膦酸聯(lián)合局部放射治療組和姑息性局部放療組，結(jié)果在治療骨痛的有效率和作用時間上，聯(lián)合組均優(yōu)于單純組。Cheng等［22］用同樣的方法，取得較好的療效。

3 射頻消融和冷凍消融

射頻消融目前已經(jīng)運用于單發(fā)的小肝癌、肺癌、骨腫瘤等。其主要是在超聲、CT等引導(dǎo)下，將一帶鞘射頻針穿刺到達腫瘤，射頻針通過發(fā)射的微波從而發(fā)熱燒灼腫瘤細胞，腫瘤局部可達到80～100℃ 的高溫，使腫瘤組織壞死，同時可在腫瘤組織與周圍正常組織間形成凝固帶，切斷腫瘤血供。Belfiore等［23］采用射頻消融治療12例晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移合并骨痛的患者，結(jié)果有9例患者骨痛立刻得到緩解，但有2例患者在治療1周后骨痛又重新出現(xiàn)。簡明疼痛量表中位評分從治療前的7.7降到了5.0，最低的評分從3.1降到了1.8。Carrafiello等［24］選擇10例骨轉(zhuǎn)移患者射頻消融治療后，患者的骨痛的直觀模擬標度尺(visual analogue scale，VAS）評分均明顯的下降。

冷凍消融與射頻消融的操作方法很相似，不同之處在于穿刺針使腫瘤局部溫度驟降，一般要降到－38℃以下，腫瘤細胞在超低溫下壞死、凝固，一般針對3～10 cm的腫瘤，此方法的毒副反應(yīng)小。需要注意的是探針降溫的冰球的體積一定要大于實際腫瘤的體積，這樣就會將腫瘤細胞完全殺死，否則腫瘤易復(fù)發(fā)。Masala等［25］選擇20例對癥治療無效的晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者行冷凍消融治療，對比治療前后的PET/CT圖像和VAS評分，其中有18例患者治療效果明顯有效，20例患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥。

4 骨水泥成形術(shù)

經(jīng)皮穿刺骨水泥成形術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移的患者，可以有效的緩解骨痛，減少病理性骨折的發(fā)生。此操作的具體方法為CT掃描定位，將穿刺針逐漸向靶位點刺入，針尖到達滿意位置后抽出穿刺針芯，將適量的骨水泥打入骨轉(zhuǎn)移病灶中，從而達到減少骨折的危險性，緩解骨痛的作用。Anselmetti等［26］在50例骨轉(zhuǎn)移的患者中，使用骨水泥成形術(shù)治療后，VAS平均評分從9.1±1.2降到2.1±2.5;有47例停止使用毒麻藥物;22例只使用非甾體抗炎藥止痛，25例停止使用止痛藥物，13例達到完全緩解，2例在治療后出現(xiàn)了骨折，3例的骨痛未得到控制。黃引芳等［27］回顧性的分析了的60例腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，為單純放療組30例和骨水泥形成術(shù)加放療(聯(lián)合組）30例，治療前2組患者骨痛評分基本相似，治療后聯(lián)合組骨痛程度顯著緩解，骨痛評分明顯降低。單純放療組13例治療無效，聯(lián)合組8例治療無效，單純放療組的止痛起效時間遲于聯(lián)合組。在10個月的隨訪期內(nèi)，單純放療組25例患者死亡，聯(lián)合組21例患者死亡，不同隨訪時間段內(nèi)聯(lián)合組生存患者多于單純放療組。提示應(yīng)用骨水泥成形輔以放射治療骨轉(zhuǎn)移瘤比單純行放療對疼痛的緩解更為有效。

5 其他

5.1 化療 全身化療對于骨轉(zhuǎn)移緩解骨痛、減少骨相關(guān)事件的發(fā)生、降低血鈣水平的作用是有限的，化療的作用是對原發(fā)腫瘤的治療，且全身的毒副反應(yīng)很大，多數(shù)晚期高齡患者無法耐受?；熀头暖熁蜻騺盱⑺岬嚷?lián)合治療惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移效果要好于單純化療。馬群等［28］將100例骨轉(zhuǎn)移患者隨機分成化療前或后應(yīng)用唑來膦酸注射液和單純化療組，化療2周期及應(yīng)用唑來膦酸2次后觀察骨痛、生活質(zhì)量的變化、療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果聯(lián)合組治療骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛起效迅速，總有效率83.3%，單純組總有效率42.3%，前者活動能力改善情況明顯優(yōu)于后者。

5.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)為我國獨有的具有特色的治療方法，作為骨轉(zhuǎn)移治療的輔助治療在我國運用的較為廣泛，主要代表藥物為復(fù)方苦參、康艾、華蟾素等，但這類藥物的治療缺少大樣本、多中心的隨機對照試驗，缺少相關(guān)的系統(tǒng)評價。吳濤等［29］將60例多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌患者，分為唑來膦酸和唑來膦酸加復(fù)方苦參組，單純唑來膦酸組顯效14例，有效11例，無效5例，總有效率 83.3%;聯(lián)合組顯效、有效、無效分別為 9、11、10例，總有效率66.7%。2組治療前后的止痛有效時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但ECOG評分改變、堿性磷酸酶的下降差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

6 展望

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法可供選擇的有很多種，幾種方法的聯(lián)用效果要好于單純一種方法，因此提倡腫瘤骨轉(zhuǎn)移的綜合治療。但目前治療骨轉(zhuǎn)移還無金標準。以上介紹的諸多的治療方法，聯(lián)用的效果還要更多的試驗來證實。作者更希望能看到關(guān)于中藥抗腫瘤的藥物治療骨轉(zhuǎn)移的大規(guī)模的臨床隨機對照試驗和系統(tǒng)評價。

［1］ Coleman RE.Clinical features ofmetastatic bone disease and risk of skeletalmorbidity ［J］.Clin Cancer Res，2006，12(20 Pt 2）:6243s－6249s.

［2］ Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients［J］.Expert Opin Investig Drugs，2012，21(6）:785 －795.

［3］ Smith MR，Saad F，Egerdie B，et al.Denosumab and changes in bone turnover markers during androgen deprivation therapy for prostate cancer［J］.J Bone Miner Res，2011，26(12）:2827－2833.

［4］ Adler RA.Osteoporosis inmen:insights for the clinician［J］.Ther Adv Musculoskelet Dis，2011，3(4）:191 －200.

［5］ Body JJ，F(xiàn)acon T，Coleman RE，et al.A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor，denosumab，in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12(4）:1221 －1228.

［6］ Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatmentofbonemetastases in patientswith advanced breast cancer:a randomized，double-blind study ［J］.J Clin Oncol，2010，28(35）:5132 －5139.

［7］ Fizazi K，CarducciM，Smith M，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bonemetastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomised，double-blind study［J］.Lancet，2011，377(9768）:813 －822.

［8］ Saad F，Brown JE，Van Poznak C，et al.Incidence，risk factors，and outcomes of osteonecrosis of the jaw:integrated analysis from three blinded active-controlled phaseⅢtrials in cancer patients with bonemetastases［J］.Ann Oncol，2012，23(5）:1341 －1347.

［9］ Xie J，Nam joshiM，Wu EQ，et al.Economic evaluation of denosumab compared with zoledronic acid in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases［J］.JManag Care Pharm，2011，17(8）:621 －643.

［10］ Keizman D，Ish-Shalom M，Pili R，et al.Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate，progression free survival and overall survival of patientswith bonemetastases from renal cell carcinoma［J］.Eur JCancer，2012，48(7）:1031 －1037.

［11］ Costa L，Major PP.Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases［J］.Nat Clin Pract Oncol，2009，6(3）:163 －174.

［12］王妹興，戴月娣，陶莉，等.雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛及對血清鈣磷的影響［J］.中國癌癥雜志，2010，20(11）:842－846.

［13］董梅，馮奉儀，張陽，等.唑來膦酸治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤中重度骨痛的Ⅲ期臨床研究［J］.中華腫瘤雜志，2008，30(3）:215－220.

［14］ Diel IJ，Jaschke A，Solomayer EF，et al.Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patientswith micrometastases to the bone marrow:a long-term follow-up［J］.Ann Oncol，2008，19(12）:2007 －2011.

［15］ Gnant M，Mlineritsch B，Schippinger W，et al.Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(7）:679 －691.

［16］ Paterson AH，Anderson SJ，Lembersky BC，et al.Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-34）:amulticentre，placebo-controlled，randomised trial［J］.Lancet Oncol，2012，13(7）:734－742.

［17］ Paes FM，Ernani V，Hosein P，et al.Radiopharmaceuticals:when and how to use them to treatmetastatic bone pain ［J］.JSupport Oncol，2011，9(6）:197 －205.

［18］ Christensen MH，Petersen LJ.Radionuclide treatment of painful bonemetastases in patientswith breast cancer:a systematic review［J］.Cancer Treat Rev，2012，38(2）:164 －171.

［19］ RoquéIFiguls M，Martinez-Zapata MJ，Scott-Brown M，et al.Radioisotopes for metastatic bone pain［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011，(7）:CD003347.

［20］ Huisman M，van den Bosch MA，Wijlemans JW，et al.Effectiveness of reirradiation for painful bone metastases:a systematic review and meta-analysis［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2012，84(1）:8－14.

［21］匡黎，謝正強，李洪波.等.唑來膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效分析 ［J］.中國腫瘤臨床，2009，36(12）:678－679，682.

［22］ Cheng J，Xue J，Wu HG，etal.Clinical analysis of therapeutic effect of zoledronic acid combined with radiotherapy for metastatic bone cancer［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2008，30(7）:552 －554.

［23］ Belfiore G，Tedeschi E，Ronza FM，etal.Radiofrequency ablation of bonemetastases induces long-lasting palliation in patientswith untreatable cancer［J］.Singapore Med J，2008，49(7）:565 － 570.

［24］ Carrafiello G，Laganà D，Pellegrino C，et al.Percutaneous imagingguided ablation therapies in the treatment of symptomatic bonemetastases:preliminary experience［J］.Radiol Med，2009，114(4）:608－625.

［25］ Masala S，SchillaciO，Bartolucci AD.Metabolic and clinical assessment of efficacy of cryoablation therapy on skeletalmasses by 18FFDG positron emission tomography/computed tomography(PET/CT）and visual analogue scale(VAS）:initial experience［J］.Skeletal Radiol，2011，40(2）:159 －165.

［26］ Anselmetti GC，Manca A，Ortega C，et al.Treatment of extraspinal painful bone metastases with percutaneous cementoplasty:a prospective study of 50 patients［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31(6）:1165 －1173.

［27］黃引芳，傅深，吳春根.骨水泥成形輔以放射治療應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌:可為臨床首選方案［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(8）:1483－1487.

［28］馬群，趙秀生，張麗，等.唑來磷酸聯(lián)合化療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效觀察［J］.實用腫瘤雜志，2009，24(5）:479 －481.

［29］吳濤，陸明.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合雙膦酸鹽治療癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛30 例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2009，49(41）:102 －103.

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.030

R738.1

A

1673－5412(2013）02－0174－04

姜文娟(1987－），女，碩士在讀，主要從事腫瘤內(nèi)科疾病的診斷和治療研究。E-mail:wenjuanjiang@sina.cn

程繼榮(1969－），女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤內(nèi)科疾病的診斷和治療研究。E-mail:wlmqchjr@yahoo.com.cn

2012－11－22）