腎移植術(shù)后侵襲性肺曲霉感染15例臨床診治

劉仰東 張愛(ài)民 李香鐵 郝俊文 閔勇正 宋華 張立卿

腎移植術(shù)后受者易發(fā)生感染，侵襲性肺曲霉(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)感染發(fā)生率雖然較低，但具有較高的致死率;此外，腎移植術(shù)前及術(shù)后的各種侵襲性操作以及廣譜抗生素的大量應(yīng)用，增加了腎移植受者發(fā)生 IPA感染的風(fēng)險(xiǎn)［1-3］。本文回顧性分析濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科2008年7月至2013年5月腎移植術(shù)后IPA感染15例受者的臨床資料，探討腎移植術(shù)后IPA感染的診療方法。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

15例腎移植術(shù)后IPA感染受者均為首次腎移植，其中男性8例、女性7例，平均年齡(39.2±2.3)歲(20～60歲);11例為尸體腎移植、4例為親屬活體腎移植。均在腎移植術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生IPA感染，發(fā)病時(shí)肝、腎功能均正常。腎移植術(shù)后IPA檢出時(shí)間中位數(shù)為101 d(16～183 d)。發(fā)生IPA感染前，6例受者使用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，環(huán)孢素血藥濃度谷值維持在136～210 ng/mL;9例受者使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，他克莫司血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL。其中13例受者術(shù)前和(或)術(shù)后使用抗淋巴細(xì)胞抗體誘導(dǎo)治療:8例受者術(shù)前和術(shù)后第14天分別使用重組抗CD25人源化單克隆抗體50 mg;5例受者術(shù)前和術(shù)后第4天分別使用巴利昔單抗20 mg。共有7例受者發(fā)生不同程度的排斥反應(yīng)，5例經(jīng)大劑量激素沖擊治療后逆轉(zhuǎn)，1例受者術(shù)后第4天開(kāi)始使用兔抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白5 d后逐漸逆轉(zhuǎn)，1例受者術(shù)后第7天因發(fā)生排斥反應(yīng)連續(xù)使用抗淋巴細(xì)胞球蛋白7 d后逆轉(zhuǎn)。10例受者發(fā)生IPA感染前2個(gè)月內(nèi)使用過(guò)廣譜抗菌藥物10～14 d。

1.2 診斷

參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》［4］，本研究中 IPA感染確診標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)陽(yáng)性，并且CT(或胸片)提示有肺部感染或有呼吸道感染癥狀、體征(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、聽(tīng)診聞及干濕啰音等);臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為:有呼吸道感染癥狀、體征，微生物學(xué)證據(jù)如痰培養(yǎng)陽(yáng)性、半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)陽(yáng)性(＞0.8 ng/mL)，影像學(xué)證據(jù)(肺部CT或胸片)。肺部CT檢查可見(jiàn)IPA感染最典型的早期表現(xiàn)為胸膜下出現(xiàn)高密度的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周?chē)霈F(xiàn)暈輪征;10～15 d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，同時(shí)出現(xiàn)空腔陰影或新月征。13例受者就診時(shí)主要表現(xiàn)為發(fā)熱，經(jīng)抗生素治療后體溫持續(xù)不降反而升高;2例以干咳為主要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)體溫上升。所有受者入院后均明顯咳嗽、咯痰，2例并發(fā)胸腔積液，1例出現(xiàn)大咯血。15例受者入院后均立即行肺部CT檢查及GM試驗(yàn)，并進(jìn)行血液、痰培養(yǎng)。IPA檢出情況如下:CT呈典型表現(xiàn)4例、GM試驗(yàn)陽(yáng)性9例、血培養(yǎng)陽(yáng)性3例、痰培養(yǎng)陽(yáng)性5例。合并CMV或細(xì)菌感染9例，合并假絲酵母菌屬感染2例，單純性IPA感染4例。3例受者血培養(yǎng)陽(yáng)性，屬I(mǎi)PA感染確診病例;12例為臨床診斷病例。

1.3 治療方法

參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》［4］，對(duì)IPA感染確診病例進(jìn)行靶向治療;對(duì)臨床診斷病例進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。3例確診病例藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)伏立康唑敏感，給予伏立康唑注射液抗真菌治療。10例臨床診斷病例給予伏立康唑注射液抗真菌治療，其中2例合并或序貫給予米卡芬凈;另2例臨床診斷病例給予伊曲康唑注射液治療。治療持續(xù)5～13周。合并CMV感染者給予纈更昔洛韋口服治療，合并細(xì)菌感染者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇高敏的抗菌藥物。體溫恢復(fù)正常、肺部CT提示炎癥消退、病原學(xué)檢查持續(xù)陰性、連續(xù)2周復(fù)查GM試驗(yàn)陰性，考慮抗真菌治療療程足夠。體溫恢復(fù)正常后1～2周，胸片示病變吸收、雙肺清晰后，逐漸加用免疫抑制劑。

2 結(jié)果

7例受者在治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭，使用無(wú)創(chuàng)或氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。使用伏立康唑治療的13例IPA感染受者，3例出現(xiàn)一過(guò)性視覺(jué)障礙。使用伊曲康唑治療的2例受者均出現(xiàn)輕、中度肝功異常，停藥后恢復(fù)。15例受者最終有9例治愈、6例死亡。死亡受者均合并病毒和(或)細(xì)菌感染，其中1例重度全血細(xì)胞減少、2例肝功能衰竭、4例呼吸循環(huán)衰竭。

3 討論

IPA感染具有較高的病死率，一般為85% ～95%［5-7］。曲霉通過(guò)孢子形式粘附于患者的肺上皮組織，并迅速繁殖、擴(kuò)增，導(dǎo)致組織壞死、液化并形成空洞，嚴(yán)重者可侵犯血管，導(dǎo)致血栓形成和出血性肺梗塞，最終導(dǎo)致患者死亡［8-9］。腎移植受者屬于IPA感染的易感人群，抗排斥反應(yīng)治療以及長(zhǎng)期使用抗生素是腎移植受者術(shù)后發(fā)生IPA感染的危險(xiǎn)因素［10-11］。此外，CMV感染本身可導(dǎo)致機(jī)體的免疫力下降，亦能導(dǎo)致并發(fā)真菌二重感染;合并CMV感染不利于腎移植術(shù)后IPA感染受者的治療［12］。

IPA感染發(fā)病初期，患者往往沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，早期診斷較為困難。而IPA感染晚期雖然臨床表現(xiàn)明顯，但已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳藥物治療時(shí)期，治療效果往往較差。因此，早期診斷、早期治療對(duì)改善IPA感染患者預(yù)后、提高治愈率、降低死亡率具有重要意義。

腎移植受者術(shù)后在使用廣譜抗菌藥物過(guò)程中，如果出現(xiàn)體溫逐漸升高或在下降過(guò)程中再次升高、白細(xì)胞正常或輕度增高、血小板下降、曾因排斥反應(yīng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療、中性粒細(xì)胞減少或缺乏、發(fā)熱但抗菌藥物治療無(wú)效，均應(yīng)高度懷疑IPA感染，需及早進(jìn)行相關(guān)檢查。肺部CT檢查是目前常用的影像學(xué)檢查項(xiàng)目，肺曲霉病CT典型表現(xiàn)為孤立性、微結(jié)節(jié)樣病灶，一般位于雙肺外周，胸膜下多見(jiàn)，結(jié)節(jié)周?chē)袌A形低密度帶，即暈輪征;后期病灶增大，部分出現(xiàn)新月征或偏心的鐮刀狀空泡征［13］。目前早期IPA感染暈輪征較少見(jiàn)，本研究中僅有2例受者因肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)暈輪征而給予早期診治。

血液、痰培養(yǎng)是目前診斷IPA感染的重要手段，但臨床實(shí)踐證明這兩種檢測(cè)方法靈敏度較低。組織活檢是臨床上確診IPA感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?qū)儆谟袆?chuàng)性檢查，患者接受程度較低。值得注意的是，從皮膚表面、呼吸道分泌物、糞便及尿液中分離出曲霉并不能確診感染，但可以作為提示高?；颊咔垢腥镜木€(xiàn)索。GM試驗(yàn)是近年來(lái)發(fā)展應(yīng)用的一種診斷早期曲霉屬感染的血清學(xué)抗原檢測(cè)方法，有研究證明其靈敏度和特異度分別為73.2%和81.7%，且IPA檢出時(shí)間早于血液和痰培養(yǎng)，因此在IPA感染的診斷中有著較為可靠的作用［14］。本研究中有2例受者在出現(xiàn)發(fā)熱等表現(xiàn)前，GM試驗(yàn)即為陽(yáng)性。由于GM在血液中存留時(shí)間較短，因此建議高?；颊呙恐軝z查1次，若GM試驗(yàn)持續(xù)陰性，則表明IPA感染的可能性較小。同時(shí)可以結(jié)合CT檢查、血液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等結(jié)果綜合分析判斷。

目前，最常見(jiàn)的侵襲性真菌感染的條件致病菌為假絲酵母菌屬，其次為曲霉屬［15］，針對(duì)病原體種類(lèi)選擇有效的抗真菌藥物進(jìn)行早期治療，是降低疾病死亡率的重要因素。腎移植受者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)用廣譜抗菌藥物或聯(lián)合抗病毒藥物治療超過(guò)3 d效果不明顯時(shí)，應(yīng)考慮真菌感染，加用抗真菌藥物。如果在獲得病原學(xué)依據(jù)后才開(kāi)始使用抗真菌藥物，病情大多發(fā)展到一定程度，抗真菌效果較差。本研究中，9例治愈者均在發(fā)病早期就進(jìn)行抗真菌治療。本研究主要使用的藥物為伏立康唑，而對(duì)病情較重者使用伏立康唑聯(lián)合米卡芬凈。伏立康唑?qū)儆谌蝾?lèi)抗真菌藥物，對(duì)曲霉有較高的殺滅作用。米卡芬凈可特異性抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，誘導(dǎo)細(xì)胞破裂，從而起到殺滅真菌的作用。伊曲康唑具有廣譜抗真菌作用，可抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。

綜上所述，雖然早期診斷IPA感染較為困難，但是根據(jù)GM試驗(yàn)、肺部CT檢查等綜合判斷仍有利于早期診治。此外，選擇適當(dāng)?shù)目拐婢幬镞M(jìn)行治療，亦能起到降低IPA感染患者死亡率的作用。

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