運(yùn)動(dòng)對(duì)心力衰竭的影響及其分子機(jī)制①

米春娟

(西安科技大學(xué)體育部 陜西西安 710048)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種器官灌流不足導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征,大多數(shù)患者以收縮性心力衰竭為主,少數(shù)患者以舒張功能障礙為主。以往認(rèn)為應(yīng)減少HF患者的活動(dòng)以減少循環(huán)負(fù)荷,近年來越來越多的研究指出HF患者進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有益康復(fù)。

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)收縮性心力衰竭的影響

收縮性心力衰竭是指因心臟收縮功能障礙引起收縮期排空能力減弱而致心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)降低運(yùn)動(dòng)量和慢性心衰(chronic heart failure,CHF)中出現(xiàn)的早期心臟疲勞與左心室(left ventricular,LV)收縮功能受損的程度無關(guān),而主要是由內(nèi)皮功能的受損程度、骨骼肌氧化代謝的降低程度、骨骼肌萎縮、神經(jīng)體液改變等因素決定。

1.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)左心室功能和逆轉(zhuǎn)左心室重塑的效果

在一項(xiàng)對(duì)12名CHF患者進(jìn)行有氧耐力訓(xùn)練的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn):4到心臟6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)不會(huì)惡化LV的射血分?jǐn)?shù)并且對(duì)改善最大心輸出量有益。另一研究也為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟重塑的逆轉(zhuǎn)提供了證據(jù),他們在對(duì)患有缺血和擴(kuò)張型心肌病的患者進(jìn)行耐力訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能逆轉(zhuǎn)LV重塑,同時(shí)伴以射血分?jǐn)?shù)從30%～35%的適度改善以及LV舒張末期直徑的減少[1]。近來的一項(xiàng)研究也表明耐力運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)LV重塑發(fā)生在運(yùn)動(dòng)開始后的第4周。

1.2 運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)慢性心衰心臟重塑的機(jī)制

在缺乏運(yùn)動(dòng)后心臟活檢數(shù)據(jù)的情況下,大部分學(xué)者解釋運(yùn)動(dòng)的良好效果得益于運(yùn)動(dòng)改善了內(nèi)皮功能從而降低了后負(fù)荷和安靜時(shí)的血壓[1-3]。然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示運(yùn)動(dòng)對(duì)于心臟的直接明顯效果在于其改善了心肌肥大及其纖維化相關(guān)的信號(hào)通路。

1.2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)磷酸肌醇-3激酶的影響

近來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的心臟保護(hù)效應(yīng)與其激活了心肌細(xì)胞的磷酸肌醇-3激酶(Phosphoinositide-3 Kinase (p110α),PI3K(p110α))有關(guān):在有擴(kuò)張型心肌病的小鼠中,游泳并持續(xù)激活PI3K(p110α)可改善小鼠生存率達(dá)20%[4]。在主動(dòng)脈部分結(jié)扎導(dǎo)致的病理性心肌肥厚模型中,caPI3K小鼠的心臟大小與野生型小鼠心臟大小并無差異,而間質(zhì)纖維化程度卻降低,這暗示PI3K可作為抗心肌纖維化的潛在分子信號(hào)。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞合成/分解代謝平衡的影響

左前降支動(dòng)脈結(jié)扎模型動(dòng)物被用于研究運(yùn)動(dòng)可否對(duì)泛素——蛋白酶體系統(tǒng)和肌肉抑制素產(chǎn)生明顯影響,結(jié)果顯示,運(yùn)動(dòng)超過4周以后即對(duì)這些因子產(chǎn)生明顯的下調(diào)效果[5]。

1.2.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)鈣攝取的影響

鈣攝取的改變也與病理性心肌肥大和從肥大到心衰的轉(zhuǎn)變有關(guān):在心衰的小鼠和狗模型中,SERCA2a蛋白水平呈降低,而運(yùn)動(dòng)則可使其回復(fù)到正常水平[6]。此外,運(yùn)動(dòng)可以激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ,而后者可導(dǎo)致受磷蛋白的高度磷酸化[7]。在與增加的Na+-Ca2+交換表達(dá)結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致鈣循環(huán)改善并最終改善心肌細(xì)胞功能。

1.2.4 運(yùn)動(dòng)引起神經(jīng)激素的適應(yīng)

CHF患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)后會(huì)降低靜息心率,這說明運(yùn)動(dòng)降低了交感腎上腺素能。8周運(yùn)動(dòng)降低了血清兒茶酚胺水平也證實(shí)了這一推論。運(yùn)動(dòng)降低腎上腺素水平伴以心率的增加。Braith[8]等研究發(fā)現(xiàn)患者在4周的快步走運(yùn)動(dòng)之后,其體內(nèi)血管緊張素Ⅱ、醛固酮、血管活性肽以及心房尿鈉肽水平均降低25%～30%。

有人通過觀察8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)缺血性CHF患者的LV非梗死區(qū)局部神經(jīng)體液平衡的影響發(fā)現(xiàn):運(yùn)動(dòng)明顯降低了心肌血管緊張素轉(zhuǎn)換酶mRNA和AT1受體的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)與闡明體內(nèi)大于90%的血管緊張素Ⅱ都產(chǎn)自心肌有特殊的意義,同時(shí)也暗示運(yùn)動(dòng)可顯著降低局部血管緊張素Ⅱ水平。在運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物模型中,血管緊張素Ⅱ水平的降低能引起心肌纖維化水平的降低,這一效應(yīng)是通過降低金屬蛋白酶-1的抑制劑表達(dá)但并不改變基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和膠原合成來實(shí)現(xiàn)的[9]。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)舒張性心力衰竭的影響

舒張性心力衰竭是指在左心室收縮功能正常的情況下,心臟主動(dòng)松弛功能受損,被動(dòng)充盈或擴(kuò)張能力下降,從而使心室松弛性和順應(yīng)性減低,左心室充盈減少和充盈壓升高而導(dǎo)致的肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。舒張性心力衰竭發(fā)生率占全部心力衰竭的30%～50%,并且年齡越大,舒張性心力衰竭發(fā)病率越高。迄今為止,臨床上還沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)此疾病有特效的藥物,然而,一些臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)此疾病有顯著的保護(hù)效應(yīng)。

2.1 運(yùn)動(dòng)的保護(hù)效應(yīng)

已知耐力運(yùn)動(dòng)可改善靜息時(shí)及運(yùn)動(dòng)中的舒張期充盈。耐力運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善所有健康人群各年齡段早期的心臟舒張障礙,而且當(dāng)老年患者出現(xiàn)心房充盈率增加時(shí),運(yùn)動(dòng)也可使其正常化。其中有關(guān)生活方式改變,比如加強(qiáng)體育鍛煉可預(yù)防衰老相關(guān)的心室舒張功能障礙的論著在2004年由Arbab-Zadeh等出版。

2.2 運(yùn)動(dòng)的治療效果

心肌梗死患者在耐力運(yùn)動(dòng)后心室舒張功能可恢復(fù)到發(fā)病前的正常水平。雖然運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病的治療效果還存在爭議,但在有正常射血分?jǐn)?shù)的心衰患者中,運(yùn)動(dòng)則有明顯的保護(hù)效應(yīng)[10]。伴有收縮功能受損的CHF主要與舒張功能受損有關(guān)。研究證實(shí)在耐力運(yùn)動(dòng)4周以后,收縮功能受損得以明顯的改善。

2.3 運(yùn)動(dòng)改善舒張性心衰的分子機(jī)制

在舒張性心衰中,鈣離子平衡受SERCA2a表達(dá)降低的影響,而后者是鈣離子再攝取進(jìn)肌漿網(wǎng)的主要分子,它的活性由受磷蛋白、肌脂蛋白和通過Ryanodine受體增加的舒張期鈣泄露調(diào)節(jié)[11]。受磷蛋白影響SERCA和鈣的親和力以及它對(duì)鈣的攝取速率。在健康大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),耐力運(yùn)動(dòng)能增加SERCA和受磷蛋白的表達(dá)。目前沒有數(shù)據(jù)表明運(yùn)動(dòng)與鈣泄露有關(guān),從組織水平而言,12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)不影響Fischer 344大鼠的膠原體積分?jǐn)?shù),但通過提高糖基化終末產(chǎn)物明顯降低膠原的交叉連接[12]。

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