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    伊馬替尼聯(lián)合干細(xì)胞移植治療慢性粒細(xì)胞白血病臨床觀察

    2013-08-14 05:25:50李夢(mèng)醒王季石孫志強(qiáng)盧英豪
    重慶醫(yī)學(xué) 2013年29期
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼供者中位

    李夢(mèng)醒,王季石,張 燕,孫志強(qiáng),趙 鵬,盧英豪

    (貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,貴州 550004)

    慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,CML患者中Ph(費(fèi)城染色體)陽(yáng)性率約為95%,疾病進(jìn)入加速期(accelerated phase,AP)和急變期(blastic phase,BP)提示疾病進(jìn)展,患者中位生存期2~12個(gè)月。甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,IM 伊馬替尼)是一種高度特異的酪氨酸激酶抑制劑,能抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性,使加速期和急變期患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[1]。對(duì)于移植后復(fù)發(fā)的患者,可以再次誘導(dǎo)使患者獲得緩解[2],然而伊馬替尼用于造血干細(xì)胞移植前后少有報(bào)道。因此,本研究回顧性分析了貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科近年來(lái)進(jìn)展期CML患者實(shí)行親緣異基因造血干細(xì)胞移植(allogenetic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)聯(lián)合伊馬替尼治療的結(jié)果。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取自2011年1月至2012年10月在貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科住院病例中,采用Allo-HSCT聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療的進(jìn)展期慢性粒細(xì)胞白血病共8例,6例急變期患者中5例為急性粒細(xì)胞白血病,1例為急性淋巴細(xì)胞白血病,所有病例經(jīng)染色體及基因檢測(cè)證實(shí)Ph染色體及BCR/ABL融合基因均陽(yáng)性。患者及供者情況、HSCT前BCR/ABL融合基因見(jiàn)表1。8例供者均為親緣供者,同胞供者5例,父母供者3例。

    表1 供者、受者HSCT前BCR/ABL融合基因情況

    1.2 方法

    1.2.1 一般檢測(cè) 供者、患者人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HAL)配型在貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液移植中心HLA配型室進(jìn)行,實(shí)時(shí)定量PCR法進(jìn)行BCR/ABL融合基因動(dòng)態(tài)檢測(cè)。

    1.2.2 預(yù)處理方案 HLA全合采用改良Bu/CY方案:羥基脲80mg/(kg·d)×1d,阿糖胞苷(Ara-C):2g/(m2·d)×1 d,白消安(Bu)3.2mg/(kg·d)×3d,環(huán)磷酰胺(CTX)1.8g/(m2·d)×2d,甲基環(huán)基亞硝脲(Me-CCNU)250mg/(m2·d)×1d。HLA不合的采用改良Bu/CY方案聯(lián)合ATG:Ara-C 4g/(m2·d)×2d,Bu 3.2mg/(kg·d)×3d,CTX 1.8g/(m2·d)×2d,Me-CCNU 250mg/(m2·d)×1d,3例患者加用VP-16。1例未緩解患者采用粒細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子(GCSF)prime聯(lián)合改良Bu/Cy及 ATG方案,G-CSF 5μg/(kg·d)×5d,Ara-C 3.0g/(m2·d)×3d;Bu 3.2mg/(kg·d)×3 d,CTX 1.8g/(m2·d)×2d,Me-CCNU 250mg/(m2·d)×1d。

    1.2.3 干細(xì)胞動(dòng)員及采集 干細(xì)胞動(dòng)員采用G-CSF 5μg/(kg·d),皮下注射5~6d,骨髓及外周血干細(xì)胞采集及回輸按照常規(guī)進(jìn)行,所有患者均采用骨髓聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植。

    1.2.4 移植物抗宿主病(graft-versus-h(huán)ost disease,GVHD)的預(yù)防 以環(huán)孢素A(CsA)、嗎替麥考酚酯(MMF)加短程甲氨蝶呤(MTX)預(yù)防GVHD。

    1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及GVHD分度 以外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)≥0.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥20×109/L為造血功能重建標(biāo)準(zhǔn)。判斷供者干細(xì)胞植入情況,不同性別檢測(cè)受者移植后性染色體,相同性別檢測(cè)移植前后供受者短串聯(lián)重復(fù)(Short tandem repeat,STR),10個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)判斷。GVHD按Fred Hutchinson標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行各臟器分級(jí)及總分度[3]。隨訪至2012年10月15日。中位隨訪時(shí)間10.5個(gè)月(5~18個(gè)月)。

    2 結(jié) 果

    2.1 造血干細(xì)胞的植入情況 8例患者移植后均獲得造血重建,中性粒細(xì)胞植活的中位時(shí)間為16d(12~22d),血小板植活的中位時(shí)間為18.5d(12~35d)。移植后1個(gè)月8例患者均獲得不同程度的嵌合,6例獲得完全嵌合(>95%),2例獲得95%以下的混合嵌合,移植后2個(gè)月嵌合均達(dá)98%以上。

    2.2 移植前后伊馬替尼治療結(jié)果 移植前經(jīng)化療聯(lián)合伊馬替尼治療1例,達(dá)到部分緩解(PR),單用伊馬替尼(格列衛(wèi))治療的患者5例,其中2例達(dá)血液學(xué)完全緩解(CHR),3例PR。2例誘導(dǎo)化療失敗后,1例用伊馬替尼挽救治療達(dá)PR,1例未再進(jìn)行其他治療。移植后定期進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、嵌合度及融合基因定量檢查,發(fā)現(xiàn)融合基因定量值進(jìn)行性升高或嵌合度偏低,即給予伊馬替尼早期干預(yù)治療,伊馬替尼的用量依據(jù)外周血三系變化情況及骨髓涂片檢查其骨髓增生度而定。1例患者為慢粒急粒變未緩解,移植后28d嵌合體檢測(cè)18.4%,BCR/ABL陽(yáng)性,停用免疫抑制劑,加用伊馬替尼治療(400mg/d),59d后獲得完全嵌合(98%)。2例患者移植后BCR/ABL定量進(jìn)行性升高,移植后2月加用伊馬替尼治療(300mg/d),BCR/ABL轉(zhuǎn)陰。4例移植后BCR/ABL未轉(zhuǎn)陰患者均在移植后3個(gè)月開(kāi)始服用伊馬替(300~400mg/d),BCR/ABL轉(zhuǎn)陰。1例患者移植后BCR/ABL陰性未服用伊馬替尼。

    2.3 GVHD的發(fā)生情況 8例異基因移植中,急性GVHD的發(fā)生率為75.0%(6/8),其中I度1例,Ⅱ度5例。8例患者存活均超過(guò)100d,慢性GVHD的發(fā)生87.5%,其中局限型5例,廣泛型2例,主要累及皮膚、眼及腎。

    2.4 其他并發(fā)癥 出血性膀胱炎6例,巨細(xì)胞病毒(CMV)血癥6例,細(xì)菌血行感染4例,繼發(fā)三系減少1例,繼發(fā)性癲癇1例,急性闌尾炎1例。

    2.5 患者的存活及原發(fā)病復(fù)發(fā)情況 截至隨訪結(jié)束,6例患者無(wú)白血病存活(75.0%),多次行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,維持完全緩解狀態(tài),BCR/ABL融合基因陰性,無(wú)病存活中位時(shí)間為8個(gè)月(7~17個(gè)月),隨訪期間死亡1例,復(fù)發(fā)1例,移植相關(guān)死亡率為12.5%。

    3 討 論

    Ph即t(9;22)(q34;q11),以及與之相關(guān)的 BCR/ABL融合基因陽(yáng)性。伊馬替尼能夠結(jié)合于ABL激酶域的非活化構(gòu)象。從而阻斷BCR/ABL激酶的活化,抑制白血病細(xì)胞的增殖[4],對(duì)Ph、BCR/ABL基因陽(yáng)性的惡性血液病具有靶向治療作用。

    異基因干細(xì)胞移植是目前惟一有治愈CML可能的治療方法,在慢性期(<1年)移植,5年生存率可達(dá)到40%~70% ,但對(duì)于加速期和急變期患者的療效欠佳[5]。使用伊馬替尼可使CML慢性期、加速期、急變期患者均有可能獲得血液學(xué)和遺傳學(xué)緩解[6],對(duì)于加速期和急變期患者,使用伊馬替尼可以進(jìn)行體內(nèi)凈化,減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷,使患者重新回到慢性期,延長(zhǎng)了患者的存活時(shí)間,同時(shí)也為造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造了更好的條件[7]。因此兩者聯(lián)合應(yīng)用或許可以達(dá)到更好的治療效果。Kukreja等[8]通過(guò)對(duì)HSCT前接受伊馬替尼治療治療的白血病患者分析,得出移植前使用伊馬替尼不增加移植相關(guān)毒性的結(jié)論,采用伊馬替尼進(jìn)行聯(lián)合治療可取得良好療效。

    本研究中,雖然移植前7例CML進(jìn)展期患者在伊馬替尼治療2個(gè)月時(shí)獲得了不同程度的血液學(xué)緩解,但均未獲得遺傳學(xué)完全緩解,說(shuō)明進(jìn)展期CML體內(nèi)很少殘留BCR/ABL陰性的正常造血干細(xì)胞,伊馬替尼單用或聯(lián)合化療用于該類(lèi)患者療效欠佳,且療效的持久性不肯定,因而應(yīng)該及早行HSCT“搶先”治療,可能改善移植效果,爭(zhēng)取更多患者得到長(zhǎng)期無(wú)病生存。移植過(guò)程中觀察到伊馬替尼未影響移植物植活,移植后BCR/ABL未轉(zhuǎn)陰患者,移植后28~90d恢復(fù)使用伊馬替尼,BCR/ABL融合基因分別在1~5個(gè)月轉(zhuǎn)陰。1例CML-BP移植前未緩解病例,未使用伊馬替尼,雖給予強(qiáng)預(yù)處理方案,但在移植后2周脾臟再次增大,1月嵌合狀態(tài)低于50%。加用伊馬替尼治療后1月轉(zhuǎn)為完全供者嵌合狀態(tài),脾臟縮小。另外1例患者移植后嵌合度88%,加用伊馬替尼治療后,嵌合度為98%。所以伊馬替尼用于HSCT前可以降低患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷,為移植爭(zhēng)取時(shí)間,移植后應(yīng)用伊馬替尼可以促進(jìn)患者達(dá)到完全嵌合狀態(tài),清除腫瘤殘留病灶,降低復(fù)發(fā)率。

    目前,雖然造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是可以治愈惡性血液病的方法,但是伊馬替尼也有特有的優(yōu)勢(shì),因此兩者聯(lián)合應(yīng)用或許可以達(dá)到更好的治療效果。由于本研究開(kāi)展時(shí)間較短、病例數(shù)較少,其長(zhǎng)期療效仍有待更多的病例納入研究和長(zhǎng)時(shí)間觀察。

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