血栓心脈寧對阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影響＊

陜西省人民醫(yī)院 （西安710068） 程 功 閔寧斌 呂曉莉 韓新源 壽錫凌

隨著阿司匹林在防治血栓栓塞性疾病的廣泛應(yīng)用，近年來實驗室檢測發(fā)現(xiàn)在有些患者中阿司匹林并不能很好地抑制血小板聚集，這種現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗”［1］。目前治療主要為換用作用于不同受體的抗血小板藥物，如ATP受體阻斷劑氯吡格雷，但其價格昂貴，研究發(fā)現(xiàn)血栓心脈寧亦有抗血小板聚集作用，因此本研究擬觀察血栓心脈寧是否對于阿司匹林抵抗有改善作用。

資料與方法

1 一般資料 本研究均為我院心內(nèi)科慢性冠脈疾病患者，連續(xù)口服阿司匹林100mg／d 1周以上，采用比濁法測定血小板聚集率，篩選出阿司匹林抵抗及阿司匹林半抵抗者共58例，年齡（61．8±8．3）歲。阿司匹林抵抗標準：用10μmol／L二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板平均聚集率≥70%和用0．5mmol／L花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板平均聚集率≥20%。阿司匹林半抵抗標準：符合阿司匹林抵抗標準之一即可。排除標準：①血小板計數(shù)＞450×109／L或＜100×109／L；②近2周內(nèi)或觀察期間用過氯吡格雷、華法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾體類抗炎藥等抗血小板及抗凝藥物；③各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者；④阿司匹林過敏、消化性潰瘍、哮喘；⑤近2周內(nèi)或觀察期間用過其它中藥制劑者。存在以上任一條件者不能進入本研究。

2 干預(yù)方法 58例阿司匹林抵抗或半抵抗患者隨機分為3組，阿司匹林200mg組18例、阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組20例及血栓心脈寧組20例。阿司匹林200mg組，男10例，女8例，年齡（65．7±7．8）歲，患者使用阿司匹林200mg／d；阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組，男11例，女9例，年齡（64．9±8．6）歲，繼續(xù)口服阿司匹林100mg／d，同時配合使用血栓心脈寧（吉林康華藥業(yè)）4片／次，3次／d；血栓心脈寧組，男11例，女9例，年齡（64．9±8．6）歲，停用阿司匹林兩周，之后使用血栓心脈寧4片／次，3次／d，3組各干預(yù)4周后抽血復(fù)查血小板聚集率。

3 儀器及檢測方法 儀器為PACKS－4型四通道血小板聚集儀，ADP購自Sigma公司，AA購自Amresco公司。血小板聚集率測定：1∶9枸櫞酸鈉抗凝真空管晨起空腹采血5ml，1000×g離心5min分離富血小板血漿后，3000×g離心10min分離乏血小板血漿，分別用ADP和AA作誘導(dǎo)劑測定血小板聚集率。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 15．0軟件分析，數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

3 組患者兩組間年齡性別比較無統(tǒng)計學(xué)顯著差異性，阿司匹林200mg組隨阿司匹林應(yīng)用加倍，ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率較前下降，但未顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，其中2例因胃腸道副作用退出實驗；單用血栓心脈寧片干預(yù)后，ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率較前下降，但未顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著性差異；阿司匹林100mg＋血栓心脈寧干預(yù)后ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率較干預(yù)前亦均有下降，兩者均有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。見附表。液在阿司匹林抵抗患者治療時能提供更好的抗血小板作用［4－5］。動物研究［6］證實血栓心脈寧片有抗血小板作用，本研究觀察到血栓心脈寧對阿司匹林抵抗患者ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率有降低趨勢，未顯示出統(tǒng)計學(xué)差別，但若和100mg的阿司匹林聯(lián)用，可以降低阿司匹林抵抗患者ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率，并顯示出統(tǒng)計學(xué)差別。血栓心脈寧抗血小板機理目前并未完全清楚，動物研究［6］證實血栓心脈寧片能降低大鼠TXA2含量，提高PGI2含量和PG I2／TXA2比值，改善PGI2／TXA2的平衡失調(diào)，推測這與抗血小板作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血栓心脈寧聯(lián)合阿司匹林對阿司匹林抵抗患者有效，推測阻斷血小板聚集的位點可能與阿司匹林不同，或是否為多部位阻斷阿司匹林聚集，這些均需要進一步研究證實。本研究為阿司匹林抵抗患者提供新的治療思路，但本文樣本量小，仍然需要大樣本觀察證實。

附表 3組干預(yù)前后血小板聚集率（±s，%）

附表 3組干預(yù)前后血小板聚集率（±s，%）

注：與干預(yù)前比較＊P＜0．01；與血栓心脈寧組比較△P＜0．05；與阿司匹林200mg組比較#P＜0．05

干預(yù)前 干預(yù)后ADP（%）組 別阿司匹林200mg組 73．9±4．0 71．6±3．8血栓心脈寧組 74．1±3．6 70．7±3．9阿司匹林100mg＋血栓心脈寧組 74．6±3．7 62．5±4．3＊△#AA（%）阿司匹林200mg組 22．9±2．8 20．7±2．2血栓心脈寧組 23．5±2．5 19．8±2．4阿司匹林＋血栓心脈寧組 23．4±2．7 11．6±2．3＊△#

討 論

阿司匹林是防治動脈血栓栓塞性疾病的常規(guī)用藥，但臨床觀察到盡管有的患者長期服用常規(guī)劑量的阿司匹林，仍然未能防止血栓事件發(fā)生，此種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗［1］。阿司匹林抵抗的機制復(fù)雜，目前研究的可能機制與藥物代謝動力學(xué)、環(huán)氧化酶COX基因變異、花生四烯酸經(jīng)過脂酶非氧化途徑生成異前列腺素等因素有關(guān)［2］，針對不同機制嘗試采用不同治療方法。某些患者可能因體重過大或吸收差等原因造成阿司匹林抵抗，因此需要更高的劑量阿司匹林才能達到抗血小板效果，治療主要為適當加大阿司匹林的用量［3］，然而本實驗觀察的阿司匹林抵抗患者盡管阿司匹林劑量加倍，但并未顯示出阿司匹林抵抗改善，這與藥代動力學(xué)影響阿司匹林療效在人群中發(fā)生率有關(guān)，因此需要篩選出這些患者，進一步察觀加大阿司匹林的用量是否能改善阿司匹林抵抗。但需要注意的是阿司匹林劑量過大胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率加大，本實驗兩例患者因為胃腸道副反應(yīng)停藥。

新型血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷長期應(yīng)用價格昂貴；血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑替洛非班價格昂貴且無口服制劑，因此臨床上使用受到限制。然而中國中藥資源豐富，研究證實復(fù)方丹參滴丸或注射

［1］ Hankey GJ，Eikelboom JW．Aspirin resistance［J］．BMJ，2004，328（7438）：477－479．

［2］ Hovensm M，Snoep JD．Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin：a systematic review［J］．Am Heart J，2007，153（2）：175－181．

［3］ Lev EI，Solodky A，Harel N，et al．Treatment of Aspirin－Resistant Patients With Omega－3Fatty Acids Versus Aspirin Dose Escalation［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55：114－121．

［4］ 李 江，劉文嫻，馬琛明，等．復(fù)方丹參滴丸在阿司匹林抵抗患者治療中血小板聚集率的研究［J］．中國新藥雜志，2009，18（15）：1424－1426．

［5］ 程 功，喬 媛，姚曉偉，等．復(fù)方丹參注射液對阿司匹林抵抗影響的臨床研究［J］．中國醫(yī)藥，2010，9（5）：819－820．

［6］ 王 宏，曲紹春，于曉風(fēng)，等．血栓心脈寧片對急性血瘀模型大鼠血小板功能及血液流變學(xué)的影響［J］．中國老年學(xué)雜志，2010，11（30）：3335－3337．