制藥企業(yè)潔凈廠房高效過濾器PAO檢漏方法的探討

任劍生 李福海 陳延華

（山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 255400）

隨著2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和《GB50591－2010 潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》的實(shí)施，對(duì)制藥行業(yè)潔凈生產(chǎn)區(qū)的要求越來越嚴(yán)格和規(guī)范，潔凈室從過去十萬級(jí)、萬級(jí)、百級(jí)的名稱更改為現(xiàn)在的A、B、C、D 級(jí)四個(gè)等級(jí)[1]，也反映出原先處于落后的我國(guó)制藥行業(yè)正在逐步向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)靠攏，而這一切的目的都是為了保障廣大人民群眾的用藥安全，促進(jìn)制藥行業(yè)的良性快速發(fā)展。

優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品離不開優(yōu)質(zhì)的生產(chǎn)環(huán)境，在制藥行業(yè)里為滿足潔凈區(qū)的工藝參數(shù)要求需要眾多的公用設(shè)施協(xié)同工作，而醫(yī)藥潔凈室中最重要的就是高效過濾器。高效過濾器（HEPA）一般是指對(duì)粒徑大于等于0.3μm 粒子的捕集效率在99.9%以上且氣流初始阻力在250Pa 以下的空氣過濾器[2]，通常作為制藥企業(yè)潔凈車間空調(diào)系統(tǒng)的末端過濾裝置，用以向潔凈室提供符合要求的潔凈空氣。潔凈室能否達(dá)到和保持設(shè)計(jì)的潔凈級(jí)別在一定程度上與高效過濾器的性能及其正確的安裝方式息息相關(guān)。因此，對(duì)潔凈生產(chǎn)車間的高效過濾器進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢漏測(cè)試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境級(jí)別的重要檢測(cè)手段。

1 高效空氣過濾器的溯源

空氣過濾器的原型是人們?yōu)楸Ｗo(hù)呼吸而使用的呼吸保護(hù)器具。據(jù)記載，早在一世紀(jì)的羅馬，人們?cè)谔峒兯y的時(shí)候就用粗麻制成的面具進(jìn)行保護(hù)，主要是作為呼吸保護(hù)器具用于一些危險(xiǎn)的行業(yè)，如有害化學(xué)品的生產(chǎn)?？諝膺^濾器的迅速發(fā)展是與軍事工業(yè)和電子工業(yè)的發(fā)展緊密相關(guān)的。在第一次世界大戰(zhàn)期間，由于各種化學(xué)毒劑的使用，以石棉纖維過濾紙作為濾煙層的軍用防毒面具應(yīng)運(yùn)而生。玻璃纖維過濾介質(zhì)用于空氣過濾于1940年10月在美國(guó)取得專利。50年代，美國(guó)對(duì)玻璃纖維過濾紙的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入的研究，使空氣過濾器得到了改善和發(fā)展。60年代，高效過濾器問世；70年代，采用微細(xì)玻璃纖維過濾紙作為過濾介質(zhì)的高效過濾器，對(duì)0.13μm 粒徑的粒子過濾效率高達(dá)99.9998%。1964年我國(guó)建筑科學(xué)研究院空調(diào)所與相關(guān)科研部門合作，研制開發(fā)了我國(guó)第一臺(tái)高效空氣過濾器，填補(bǔ)了中國(guó)空氣凈化工業(yè)的空白。

2 高效過濾器檢漏的目的

無 論 是FDA、EMEA GMP 還 是 我 國(guó)2010版GMP的規(guī)范都對(duì)廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備等提出了必須進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）的4Q 文件管理措施，高效送風(fēng)口作為制藥企業(yè)控制潔凈度的一個(gè)重要設(shè)備，也必須進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證測(cè)試與確認(rèn)。目前國(guó)際上比較通行的驗(yàn)證方法是對(duì)高效送風(fēng)口進(jìn)行PAO 泄漏驗(yàn)證測(cè)試，并且這種方法得到了生物制藥行業(yè)相關(guān)各方的共同認(rèn)可。高效過濾器產(chǎn)品出廠前的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測(cè)，出廠時(shí)附有過濾器的過濾效率報(bào)告單和出廠合格證書。當(dāng)工程公司從不同的生產(chǎn)廠家采購(gòu)高效送風(fēng)口和高效過濾器，經(jīng)過運(yùn)輸和安裝后，這個(gè)保證潔凈區(qū)域內(nèi)潔凈度的最重要設(shè)備是否存在灰塵與細(xì)菌的泄漏就需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)驗(yàn)證。通過檢查送風(fēng)靜壓箱體、高效過濾器濾芯和密封墊等處的密封性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效過濾器本身及安裝過程中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施，來保證生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別達(dá)到要求。

圖1 高效過濾器和密封墊

3 PAO 氣熔膠檢漏方法的原理

以往采用的DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）因被懷疑致癌性而退出市場(chǎng)，現(xiàn)在一般采用PAO（聚烯烴）做發(fā)煙源，PAO 發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3μm 左右的霧狀PAO 進(jìn)入送風(fēng)管，粒徑分布在0.1μm～0.3μm。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經(jīng)laskin 噴管飛濺產(chǎn)生物態(tài)的多分散相PAO 氣溶膠，最大分布粒徑在0.65μm 左右。對(duì)于高效送風(fēng)口的驗(yàn)證必須采用熱PAO 發(fā)煙法，這種方法發(fā)出的氣溶膠主要粒徑范圍如下：

粒子數(shù)量99.9%其粒徑是小于 1.000 μm

粒子數(shù)量99.6%其粒徑是小于 0.450 μm

粒子數(shù)量81.8%其粒徑是小于 0.275 μm

粒子數(shù)量23.8%其粒徑是小于 0.175 μm

即大約81.8%的灰塵粒子其粒徑介于0.175 μm～0.275 μm之間，而且呈多分散相正態(tài)分布狀態(tài)。按照EN1822 標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)粒徑也非常接近于高效過濾器測(cè)試用的最易穿透粒徑（mpps）點(diǎn)，因此，這種送風(fēng)口泄漏驗(yàn)證方法非常準(zhǔn)確。

4 高效過濾器的檢漏過程

確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，主要是在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)以下幾處進(jìn)行測(cè)試：送風(fēng)靜壓箱體、高效過濾器濾芯和密封墊等處。

圖2 b 新型靜壓箱

4.1 在待測(cè)高效過濾器上游側(cè)引入PAO 氣溶膠

對(duì)于潔凈空調(diào)系統(tǒng)中的高效過濾器,為了使氣溶膠到達(dá)高效過濾器時(shí)的濃度均勻，可將一定濃度的氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的負(fù)壓一側(cè)引入，如要從風(fēng)管中引入，則應(yīng)在距高效過濾器至少10 倍風(fēng)管直徑處引入（見圖3），并盡量減少拐彎（美國(guó)環(huán)境科學(xué)和技術(shù)學(xué)會(huì)）。在檢漏過程中注意要保持這個(gè)質(zhì)量濃度穩(wěn)定。

圖3 正在發(fā)煙中的PAO 發(fā)煙器

4.2 氣溶膠檢漏儀器的設(shè)置

按照氣溶膠光度計(jì)操作要求進(jìn)行初始化。將設(shè)備的采樣管與高效過濾器靜壓箱上的采樣口相連，測(cè)量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調(diào)節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度，使上游氣溶膠濃度達(dá)到20μg/L～80μg/L，但高于80μg/L 長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)會(huì)造成過濾器污染堵塞。

圖4 PAO 檢漏儀質(zhì)量濃度測(cè)定

4.3 掃描檢漏

拆下高效過濾器的散流板，對(duì)整個(gè)濾器面、濾器與邊框之間及邊框與靜壓箱之間進(jìn)行掃描。掃描時(shí)采樣頭距濾器面約2.5cm，掃描速度不超過2cm/s。掃描按直線來回往復(fù)地進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊[3]。檢測(cè)過程中，若有數(shù)值異常，表明有泄漏，泄漏處經(jīng)處理后再進(jìn)行掃描巡檢。檢查一個(gè)過濾器約為5min左右，在測(cè)試的過程中，應(yīng)經(jīng)常確認(rèn)上游氣溶膠的濃度，確定其發(fā)煙及空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)的運(yùn)行處于正常狀態(tài)（見圖4、圖5）。

圖5 潔凈廠房PAO 檢漏實(shí)例

4.4 結(jié)果判定及處理

檢漏時(shí)高效送風(fēng)口必須已通過送風(fēng)量檢測(cè)并達(dá)到設(shè)計(jì)風(fēng)速的80%～120%之間，檢漏時(shí)將采樣口放在離被檢過濾器表面2cm～3cm 處，宜以1.5cm/s（2.83 L/min）或2cm/s（28.3L/min）的速度移動(dòng)，對(duì)被檢過濾器進(jìn)行掃描。高效過濾器泄漏率應(yīng)小于等于0.01%。高效過濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補(bǔ)，但是單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須進(jìn)行更換[3]（GB50591-2010 潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范）。以過濾效率為99.99%的高效過濾器為例，其穿透率為0.01%；C 級(jí)區(qū)泄漏率的最大值為穿透率的兩倍即0.02%，D 級(jí)區(qū)泄漏率的最大值為穿透率的三倍即0.03%[4]（GB50073-2001 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范），以PAO 發(fā)煙器的濃度顯示值為20 μg/L 舉例，

C 級(jí)區(qū)的合格標(biāo)準(zhǔn)（即光度計(jì)讀數(shù)）為：

20×0.02%＝0.004 0 μg/L

同樣D 級(jí)區(qū)的合格標(biāo)準(zhǔn)（即光度計(jì)讀數(shù)）為：

20×0.03%＝0.006 0 μg/L

上面的數(shù)值為合格的最低限度，檢測(cè)過程中若有數(shù)值大于以上數(shù)字則為不合格（泄漏點(diǎn)），需進(jìn)行整改。

圖6 PAO 檢漏光度計(jì)測(cè)量實(shí)例

4.5 高效過濾器的檢漏周期

FDA 在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對(duì)于無菌制劑生產(chǎn)車間每6 個(gè)月進(jìn)行一次檢漏，我國(guó)在GMP 驗(yàn)證指南中建議通常12 個(gè)月一次，ISO14644 對(duì)已安裝高效過濾器的泄漏檢測(cè)，建議的最長(zhǎng)時(shí)間周期為24個(gè)月。

5 高效過濾器檢漏的危害

以往高效過濾器采用丁基橡膠密封墊的密封方式與施工安裝人員的素質(zhì)和水平有相當(dāng)大的關(guān)系，其工作的責(zé)任心對(duì)高效過濾器的泄漏合格率造成了很大的影響，通常的安裝合格率小于65%，不過隨著國(guó)家對(duì)PAO 檢漏方法標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，高效過濾器的構(gòu)造也產(chǎn)生了變化，出現(xiàn)了專用的液槽式密封形式（采用液槽果凍膠替代丁基橡膠密封墊），其安裝合格率有了很大的提升，但需注意的是，PAO 畢竟是一種化工類基礎(chǔ)油性的物質(zhì)，檢漏的時(shí)間越長(zhǎng)，PAO 煙霧中的大微粒對(duì)高效過濾器的堵塞就會(huì)越嚴(yán)重，會(huì)大大縮短高效的使用壽命，這一點(diǎn)在檢漏的過程中是必須要注意的。

總之，對(duì)高效過濾器進(jìn)行檢漏測(cè)試是國(guó)家的強(qiáng)制性要求，是保證藥品潔凈生產(chǎn)環(huán)境的必備檢測(cè)手段，必需以一種認(rèn)真的、負(fù)責(zé)的態(tài)度去積極應(yīng)對(duì)。

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79 號(hào)）.2011.

[2]GB50073-2001 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范[S].

[3]GB50591-2010 潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范[S].

[4]張麗，林春蓮.高效過濾器DOP 檢漏法在醫(yī)藥工業(yè)潔凈室檢測(cè)中應(yīng)用[J].黑龍江科技信息，2012(5):27-30.