持續(xù)或間斷服用塞來昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎對(duì)比觀察

西安消防支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì) （西安710068） 董 娜 牛抒宇

膝骨關(guān)節(jié)炎（Osteoart hritis，OA）傳統(tǒng)采用非甾體類抗炎藥治療和手術(shù)治療，研究證實(shí)手術(shù)治療對(duì)術(shù)后近期有一定的療效，但遠(yuǎn)期效果則不能肯定，非甾體類抗炎藥療效較好，但胃腸副作用較大，且因膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者常同時(shí)需要服用低劑量的阿司匹林［1］，而非甾體類抗炎藥并不推薦與阿司匹林聯(lián)用，因此具有明顯的局限性。而塞來昔布（西樂葆）是特異性環(huán)氧化酶（COX－2）抑制劑，在對(duì)關(guān)節(jié)炎具有良好治療作用的同時(shí)還可顯著減少胃腸道等不良反應(yīng)［2～4］?？紤]到長(zhǎng)期持續(xù)用藥可能帶來的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，有研究者建議間斷給藥，僅于OA急性發(fā)作時(shí)每天服藥。但對(duì)于兩種給藥方案的安全性及有效性目前在世界范圍內(nèi)尚存在爭(zhēng)議［5，6］。因此，我院對(duì)2011年3月～2012年12月收治的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了持續(xù)或間斷口服塞來昔布（西樂葆）的治療比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2011年3月～2012年2月期間我院收洽的膝骨關(guān)節(jié)炎確診患者116例，均通過典型X線征象及關(guān)節(jié)局部腫脹、壓痛等檢查，排除其他肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。男51例，女65例，年齡35～80歲，平均年齡57．3歲，平均病程4．5年。全部患者治療前無活動(dòng)性或復(fù)發(fā)性潰瘍病史和同類藥物過敏史，6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行膝關(guān)節(jié)手術(shù)或其它介入性治療?；颊咴谶^去的1個(gè)月里正在使用非甾體抗炎藥物。

2 研究方法 在停用非甾體類抗炎藥物2周的觀察期內(nèi)，觀察到至少有一次OA復(fù)發(fā)，經(jīng)過給予每日口服塞來昔布200 mg病情緩解，并且在2周內(nèi)未再次復(fù)發(fā)的患者入選本研究。

本研究采用隨機(jī)雙盲方式，將入選患者隨機(jī)分為持續(xù)服用組和間斷服用組，兩組患者的性別、年齡、病程、臨床分期等資料均無明顯差異（P＞0．05），具有可比性。每組患者在20周的臨床治療中，每日服用A瓶中藥物1片，當(dāng)OA復(fù)發(fā)時(shí)電話聯(lián)系研究醫(yī)生，經(jīng)確認(rèn)后醫(yī)囑每日加服B瓶中藥物1片。持續(xù)服用組給予A瓶藥物為塞來昔布（200 mg/d），B瓶藥物為安慰劑；間斷服用組給予A瓶藥物為安慰劑，B瓶藥物為塞來昔布（200 mg/d）。塞來昔布（西樂葆）由輝瑞制藥有限公司提供。

3 關(guān)節(jié)炎評(píng)估指標(biāo)

3．1 疼痛程度評(píng)估：關(guān)節(jié)炎疼痛評(píng)定采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）。

3．2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)估終點(diǎn)為每個(gè)患者的平均每月OA復(fù)發(fā)次數(shù)。次要評(píng)估終點(diǎn)為疼痛程度評(píng)分。對(duì)休息痛、壓痛、腫脹及活動(dòng)時(shí)疼痛四項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)觀察統(tǒng)計(jì)有效率（顯效加有效例數(shù)占總例數(shù)百分比）。

3．3 安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)：通過病人自述、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)確認(rèn)不良事件。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS12．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

入選患者116例，27例（23．3%）未能完成20周的治療期。其中，失訪患者5例（4．3%），因治療無效退出研究的患者12例（10．3%），因不良事件退出研究的患者10例（8．6%）。

1 治療前后關(guān)節(jié)炎疼痛VAS值的評(píng)估：兩組患者經(jīng)塞來昔布治療后VAS均有明顯改善，兩組間無顯著性差異（P＞0．05），見表1。

表1 治療前后膝關(guān)節(jié)炎疼痛VAS值比較（）

表1 治療前后膝關(guān)節(jié)炎疼痛VAS值比較（）

組 別 n 治療前 治療后持續(xù)服用組50 6．75±1．63 1．27±1．47間斷服用組51 6．63±1．57 1．34±1．34

2 有效率比較：因治療無效退出研究的患者記為無效，其余未完成20周研究的患者不納入統(tǒng)計(jì)。持續(xù)服用組有效率為90．9%，間斷服用組有效率為87．9%，無顯著性差異（P＞0．05）。

3 OA復(fù)發(fā)次數(shù)比較：對(duì)完成20周研究的89例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，持續(xù)服用組平均每月OA復(fù)發(fā)次數(shù)為0．49，間斷服用組平均每月OA復(fù)發(fā)次數(shù)為0．87，持續(xù)服用組比間斷服用組OA復(fù)發(fā)次數(shù)減少43．7%，具有顯著性差異（P＜0．01）。

4 安全性研究：不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間無顯著性差異，持續(xù)服用組為32．8%，間斷服用組為30．8%。在兩組中，頭痛都是發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，其次是胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)，研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（%）

討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)透明軟骨的退行性和相應(yīng)滑膜的炎性病變［7］所引起的慢性病理過程，同時(shí)累及骨、滑膜及關(guān)節(jié)周圍支架結(jié)構(gòu)［8］。隨著年齡的增長(zhǎng)病理變化漸漸加重，極大限制患者的運(yùn)動(dòng)功能，影響患者生活質(zhì)量。有研究報(bào)道［9，10］，祖國(guó)傳統(tǒng)中藥中采用獨(dú)活寄生湯加減內(nèi)服外用，以及骨炎消顆粒內(nèi)服配合透明質(zhì)酸鈉注射液等治療膝骨關(guān)節(jié)炎可收到良好療效。近年來，塞來昔布在臨床上的廣泛應(yīng)用極大地緩解了患者膝骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，提高了患者生活質(zhì)量。但是，對(duì)于塞來昔布的最佳給藥方案，目前仍然是值得研究的重要問題。

本研究通過對(duì)116例膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分組進(jìn)行比較研究，持續(xù)服用塞來昔布組的OA復(fù)發(fā)次數(shù)（平均0．49次/月）要明顯少于間斷服用組（平均0．87次/月），OA復(fù)發(fā)次數(shù)減少43．7%。提示我們?nèi)麃砦舨汲掷m(xù)服用能夠更好地控制OA復(fù)發(fā)，減輕患者痛苦，這一結(jié)論與Vibeke Strand等學(xué)者報(bào)道的結(jié)果能夠相互印證。同時(shí)，持續(xù)服用和間斷服用塞來昔布均能有效控制每次OA復(fù)發(fā)時(shí)的疼痛，服用塞來昔布治療后，兩組VAS評(píng)分與治療前相比，均有顯著性差異。兩組治療有效率分別為：持續(xù)服用組90．9%，間斷服用組87．9%，進(jìn)一步肯定了塞來昔布應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié)炎的良好療效，與之前大量研究資料的結(jié)果相一致。但是兩組間的VAS評(píng)分及有效率并沒有顯著差異，而在Vibeke Strand等學(xué)者報(bào)道的結(jié)果中，通過0－10數(shù)字分級(jí)法（NRS），患者整體評(píng)價(jià)（PGA）評(píng)估及醫(yī)生整體評(píng)價(jià)（MDGA），結(jié)果都顯示，持續(xù)服用組患者體驗(yàn)要優(yōu)于間斷服用組。這可能與選擇的評(píng)估方法差異有關(guān)，也可能與患者的配合程度有關(guān)。選擇更全面可靠的疼痛評(píng)估方法是未來的研究工作中應(yīng)該考慮的重要內(nèi)容。

本研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)持續(xù)服用塞來昔布組與間斷服用組相比，不良事件發(fā)生率及程度無顯著差異，不良事件類型主要為頭痛及消化道相關(guān)不良事件，停藥或經(jīng)治療后患者均好轉(zhuǎn)，整個(gè)研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。進(jìn)一步肯定了塞來昔布應(yīng)用的安全性，同時(shí)證明持續(xù)服用塞來昔布并不會(huì)更易導(dǎo)致不良事件發(fā)生。綜合持續(xù)服用組能夠更有效控制OA復(fù)發(fā)的結(jié)論，塞來昔布應(yīng)用于OA治療時(shí)，應(yīng)考慮優(yōu)選持續(xù)給藥方案。

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