胃腸道間質(zhì)瘤治療新方法的探討

郭 花，盛劍秋，金 鵬，李 娜，趙曉軍，王海紅，王 昕，李愛琴，余東亮，謝 惠

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700

既往胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的傳統(tǒng)治療方式是手術(shù)切除，而目前以創(chuàng)傷小、痛苦小的微創(chuàng)治療為主。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，ESE、STER可切除位于黏膜肌層或固有肌層的GIST，但對(duì)于瘤體較大、起源于固有肌層深層時(shí)，發(fā)生出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加。而單獨(dú)腹腔鏡治療卻存在不易尋找病變、定位困難等缺點(diǎn)，因此將胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合實(shí)現(xiàn)了兩者的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，是目前治療GIST 有效、微創(chuàng)的新方法。本文回顧性分析我院聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)胃(腸)鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化道黏膜下腫物，經(jīng)超聲內(nèi)鏡及病理學(xué)、免疫組化證實(shí)為GIST患者86例，探討采用ESE、胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合或STER 治療的效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2011年4月－2013年4月胃(腸)鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化道黏膜下腫物，經(jīng)超聲內(nèi)鏡及病理學(xué)、免疫組化證實(shí)為GIST患者86例，男39例，女47例，年齡31～79歲，平均年齡(58.6±8.7)歲。

1.2 EUS 檢查 胃(腸)鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化道黏膜下隆起性病變，同時(shí)行EUS 檢查，使用電子線陣式超聲內(nèi)鏡(Olympus GF-UE260)或微型超聲探頭(Olympus EndoEcho EU-M2000)，確定病變大小、起源、回聲、與周圍臟器的關(guān)系等。

1.3 治療方法

1.3.1 ESE:適用于瘤體小于3 cm、起源于黏膜肌層或固有肌層的瘤體，首先標(biāo)記切除范圍，黏膜下注射甘油果糖－美蘭使病變抬起，用IT 刀或Dual 刀逐步剝離、挖除病灶，最后鈦夾閉合創(chuàng)面。

1.3.2 胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合切除:適用于瘤體大于3 cm、位于固有肌層深層、向腔外生長(zhǎng)為主、估計(jì)內(nèi)鏡下難以完整切除時(shí)。手術(shù)方法分為兩種:①腹腔鏡輔助胃鏡手術(shù):內(nèi)鏡下逐層剝離病灶，若剝離瘤體時(shí)出現(xiàn)胃壁穿孔或出血，立即行腹腔鏡下胃壁修補(bǔ)、縫合或止血治療;②內(nèi)鏡輔助腹腔鏡手術(shù):通過胃鏡下“頂”、“推”等方法對(duì)腫物進(jìn)行精確定位，同時(shí)腹腔鏡下監(jiān)視胃鏡定位效果，腹腔鏡切除瘤體、縫合切口。

1.3.3 STER:適用于位于固有肌層的瘤體。在腫物近端約3～5 cm 用Dual 刀作一橫行切口，用IT 刀、三角刀或鉤刀建立黏膜下隧道，在隧道內(nèi)逐步剝離腫物與周邊組織后，完整切除瘤體，最后鈦夾封閉隧道開口。

1.4 病理學(xué)檢查 所有組織在我院病理科行蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色，并使用免疫組化法測(cè)定CD34、CD117、DOG-1、SMA、S-100、Desmin和Ki-67。

1.5 隨訪及術(shù)后輔助治療 依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)對(duì)原發(fā)GIST 切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(2008版)，對(duì)所有內(nèi)鏡下完整切除瘤體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估。對(duì)于中、高危GIST患者每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，對(duì)于低?；颊呙?個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，隨訪內(nèi)容包括復(fù)查胃鏡、腹腔、盆腔增強(qiáng)CT、胸部X 線片等［1］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有資料采用計(jì)量資料或計(jì)數(shù)資料表示，計(jì)量資料間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2分析。

2 結(jié)果

2.1 瘤體大小及分布 GIST 在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為球形或半球形隆起，大多數(shù)瘤體表面可光滑，部分瘤體頂端出現(xiàn)充血、糜爛、凹陷、潰瘍或出血，瘤體直徑約0.3～6 cm，平均直徑(2.2±1.8)cm，其中87.2%(75/86)的GIST 位于胃內(nèi)(胃底54例、胃體18例、胃竇3例)，消化道其他部位也可見(見圖1)。

2.2 超聲內(nèi)鏡結(jié)果 超聲內(nèi)鏡顯示病變起源于固有肌層(64/86)或黏膜肌層(22/86)，大多數(shù)病例呈低－中密度回聲(79/86)，部分瘤體(25/86)內(nèi)部還可出現(xiàn)高密度回聲，內(nèi)部回聲均勻或不均勻。

2.3 超聲內(nèi)鏡對(duì)GIST 診斷的符合情況 將我研究中心經(jīng)免疫組化確診的260例黏膜下腫物的超聲內(nèi)鏡結(jié)果與GIST的免疫組化金標(biāo)準(zhǔn)比較，發(fā)現(xiàn)超聲內(nèi)鏡對(duì)GIST 診斷的靈敏度為93%，特異度為94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82%，陰性預(yù)測(cè)值為98%(見表1)。

表1 超聲內(nèi)鏡對(duì)GIST 診斷的符合情況Tab 1 The accordance of endoscopic ultrasound in GIST diagnosis

2.4 治療結(jié)果 86例患者中53例采用ESE 法、29例采用胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合、4例采用STER 法切除瘤體。所有患者均完整切除瘤體(見圖2、圖3)，無術(shù)中及術(shù)后遲發(fā)性出血、劇烈腹痛發(fā)生。

2.5 病理及免疫組化結(jié)果 病理學(xué)顯示為梭形細(xì)胞腫瘤或上皮樣細(xì)胞，CD34 陽(yáng)性率為96%，CD117 陽(yáng)性率為97.3%，DOG-1 陽(yáng)性率為90.7%，部分組織散在表達(dá)SMA及Desmin(9.3%)，不表達(dá)S-100。術(shù)后對(duì)所有內(nèi)鏡下完整切除瘤體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估，極低危56例，低危17例，中危8例，高危5例(見圖4～5)。其中3例高危患者的最大瘤體直徑均小于1 cm。

2.6 術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及隨訪 術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行電話及門診隨訪，隨訪2～25個(gè)月，患者術(shù)后無燒心、噯氣等癥狀，有1例中危GIST患者因術(shù)后未按醫(yī)囑要求服用格列衛(wèi)而發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移，其他患者無復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

過去認(rèn)為外科手術(shù)切除是治療GIST的首選方法，但外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，患者恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，遠(yuǎn)期出現(xiàn)反流性食管炎，患者生活質(zhì)量降低。隨著微創(chuàng)時(shí)代的到來，腹腔鏡及內(nèi)鏡下治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。由于GIST的主要轉(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移，較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此其治療目標(biāo)為完整切除瘤體，術(shù)中無需淋巴結(jié)清掃，這一特性使內(nèi)鏡或腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢(shì)得以發(fā)揮。

Mochizuki等［2］認(rèn)為腹腔鏡適合切除直徑＜5 cm的胃GIST，但Nguyen等［3］研究報(bào)道在腹腔鏡下成功完整切除直徑11.5 cm的胃GIST。本研究中采用胃鏡腹腔鏡雙鏡聯(lián)合的方式，對(duì)6例直徑大于5 cm的胃GIST 進(jìn)行了成功切除，術(shù)后患者一般情況及創(chuàng)面愈合良好。

圖2 胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合切除胃GIST A:胃底間質(zhì)瘤;B:超聲內(nèi)鏡圖;C:內(nèi)鏡下剝離瘤體;D:剝離后發(fā)生胃壁穿孔;E:內(nèi)鏡下鈦夾縫合創(chuàng)面;F:治療后復(fù)查胃鏡見腹腔鏡縫合線圖3 胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合切除胃底近賁門間質(zhì)瘤 A:胃底近賁門間質(zhì)瘤;B:超聲內(nèi)鏡圖;C:內(nèi)鏡下剝離瘤體;D:腹腔鏡下縫合切除后的胃壁穿孔;E:切除腫物;F:治療后復(fù)查胃鏡見賁門結(jié)構(gòu)保持完好Fig 2 Laparoscopy combined with gastroscopy removal GIST A:gastric GIST;B:endoscopic ultrasound chart;C:endoscopic dissection the tumor;D:gastric perforation after dissection;E:the wound was sutured by endoscopic titanium clip;F:laparoscopic suture was seen after treatment in gastroscopyFig 3 Laparoscopy combined with gastroscopy removal GIST in the gastric bottom near cardia A:GIST in gastric bottom near cardia;B:endoscopic ultrasound chart;C:endoscopic dissection the tumor;D:laparoscopic suturing gastric perforation after dissection;E:resection of tumor;F:gastroscopy cardiac structures remained intact after the treatment

圖4 高危GIST A:胃內(nèi)多源發(fā)GIST 病灶，病灶一，病灶二;B:病灶一的超聲內(nèi)鏡;C:病灶二的超聲內(nèi)鏡Fig 4 High risk GIST A:polygenetic GIST in gastriclesion onelesion two;B:the endoscopic ultrasound manifestations of lesion one;C:the endoscopic ultrasound manifestations of lesion two

圖5 高危GIST的內(nèi)鏡下表現(xiàn) A～C:高危GIST，行胃鏡腹腔鏡雙鏡聯(lián)合切除術(shù);D:高危GIST，經(jīng)外科手術(shù)治療Fig 5 The endoscopy manifestation of high risk GIST A～C:high risk GIST were removed by laparoscopy combined with gastroscopy;D:high risk GIST were removed by surgery operation

由于較大GIST 瘤體的質(zhì)地脆，因此在腹腔鏡下切除GIST 后盡量使用取物袋，避免取出時(shí)GIST 瘤體破裂在腹腔及盆腔造成種植轉(zhuǎn)移［4］。因此我們認(rèn)為只要術(shù)中操作細(xì)心得當(dāng)，直徑＞5 cm的GIST可以安全、完整的在雙鏡聯(lián)合下切除。

對(duì)于胃后壁腫物，常規(guī)腹腔鏡探查是不能直接發(fā)現(xiàn)腫物，本研究中有1例胃底后壁GIST 瘤體深大，腹腔鏡下分離系膜及韌帶過程較長(zhǎng)，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，患者術(shù)后出現(xiàn)肺部感染、腹腔感染，但后經(jīng)抗感染治療痊愈。從此例我們總結(jié)到，對(duì)于胃底體后壁腫物，若估計(jì)分離系膜及韌帶過程較長(zhǎng)，或分離大網(wǎng)膜及系膜后仍無法翻轉(zhuǎn)暴露病變者，則應(yīng)在胃鏡的定位作用下，切開腫物對(duì)應(yīng)胃前壁，將后壁腫物從胃前壁切口提出后切除，采取這種術(shù)式可節(jié)省術(shù)中操作時(shí)間，減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究中有10例GIST 位于胃底賁門附近，最近者距賁門僅0.5 cm，部分瘤體直徑達(dá)6 cm，由于賁門具有重要功能，是防止反流的最重要結(jié)構(gòu)，若行外科手術(shù)切除瘤體，則無法保留賁門功能［5］，患者還會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如重度反流性食管炎甚至食管狹窄等，本研究采用胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合技術(shù)不僅可完整切除瘤體，而且避免過多組織切除，使患者賁門功能保存良好，最大程度地減少了術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后隨訪患者無反流、燒心等癥狀，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

本研究成功運(yùn)用STER 法對(duì)4例GIST 進(jìn)行切除，術(shù)中無穿孔、出血發(fā)生，術(shù)后患者進(jìn)食良好。由于STER 法切除瘤體的部位黏膜層是完整的，可避免穿孔和繼發(fā)感染的發(fā)生，即可完整切除腫物，又能保持消化道的完整性，使得切除固有肌層的GIST 更加安全。但仍需要注意觀察腫物切除后患者有無皮下氣腫發(fā)生，若條件許可，操作時(shí)采用比空氣吸收、彌散快的二氧化碳?xì)怏w可以減輕患者術(shù)后腹脹等不適。

本研究對(duì)5例高危GIST 進(jìn)行了內(nèi)鏡下切除，另有9例高危GIST 內(nèi)鏡下表現(xiàn)為表面不光整，出現(xiàn)潰瘍、出血等，經(jīng)活檢證實(shí)為GIST 后未實(shí)施內(nèi)鏡下切除，而采用分子靶向治療或外科手術(shù)治療。結(jié)合分析這14例高危GIST，我們發(fā)現(xiàn)有10例高危GIST 瘤體頂端凹陷，伴有潰瘍形成，還有2例伴有明顯出血，另4例高危GIST 瘤體表面光滑，無頂端凹陷或潰瘍形成。我們的研究還發(fā)現(xiàn)14例高危GIST中一半瘤體直徑在4 cm 以上(7例)，另一半瘤體直徑小于4 cm(7例)，其中還有3例高危GIST的直徑在1 cm 以下，這提示雖然高危GIST 多見于瘤體直徑大于4 cm 者，但是對(duì)于直徑較小的瘤體也不能排除高危GIST的可能，瘤體大小與其危險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估可能并不成正比，應(yīng)結(jié)合核分裂像、原發(fā)部位、是否發(fā)生瘤體破裂等指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷。

本研究中僅發(fā)現(xiàn)1例GIST(中危)患者因術(shù)后未按醫(yī)囑口服分子靶向藥物而發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移，遂后該患者行開腹手術(shù)切除盆腔轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)后按時(shí)口服格列衛(wèi)分子靶向治療，目前隨訪無再次復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。這表明對(duì)于中高危GIST，即使完整切除瘤體，仍需靶向藥物輔助治療防止轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，推薦中?；颊叻?年，高位患者服藥3年［6］。大多數(shù)GIST 均為單發(fā)病灶，但我們?cè)谘芯恐羞€發(fā)現(xiàn)1例GIST 在胃內(nèi)呈多源性生長(zhǎng)，這兩處病灶相距2 cm，最大直徑分別為0.7 cm和0.6 cm，超聲內(nèi)鏡顯示病灶為中低回聲，密度欠均勻，其中一處病灶完整切除后病理提示為高危GIST，術(shù)后給予患者口服格列衛(wèi)分子靶向治療［7］，目前隨訪情況穩(wěn)定。目前，關(guān)于多源性GIST的相關(guān)性問題，國(guó)內(nèi)外報(bào)道少見，尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，胃鏡與腹腔鏡雙鏡聯(lián)合、ESE及STER是治療GIST的微創(chuàng)、安全、科學(xué)、有效的新方法，具有準(zhǔn)確定位、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、對(duì)器官功能影響小等優(yōu)點(diǎn)［8］，雙鏡聯(lián)合技術(shù)能很好地彌補(bǔ)腹腔鏡和內(nèi)鏡治療的局限性，增加治療的安全性，對(duì)GIST的治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

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