強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂催化氧化硫醚選擇性合成亞砜的清潔工藝

宋國(guó)強(qiáng)，沈 力，王 釩，黃險(xiǎn)峰，何其隆，陳 昕

（常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164）

亞砜類化合物是重要的化工原料和產(chǎn)品，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、冶金和合成等方面都有著廣泛的應(yīng)用[1-3]，如新型抗錐體蟲(chóng)藥物苯基烯丙基亞砜類化合物[4]、抗?jié)兯庂|(zhì)子泵抑制劑[5]、他唑巴坦的重要中間體青霉烷酸二苯甲酯亞砜[6]等。由相應(yīng)的硫醚化合物選擇性氧化成亞砜是合成亞砜類化合物的一個(gè)重要途徑。

過(guò)氧化氫作為一種廉價(jià)安全的氧原子來(lái)源，是目前較為推崇的綠色氧化劑之一。而過(guò)氧化氫用于有機(jī)反應(yīng)一般都需要催化劑，催化劑多為傳統(tǒng)的無(wú)機(jī)強(qiáng)酸或?yàn)榫嗟倪^(guò)渡金屬配合物[7-10]。但是此類催化反應(yīng)體系復(fù)雜、催化劑的分離和回收困難、成本高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并且對(duì)環(huán)境也造成一定污染。因此尋找一種高效、清潔的催化氧化體系具有十分重要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益[11-12]。目前，以固體強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和過(guò)氧化氫體系作為催化氧化硫醚的研究尚未報(bào)道。

本研究主要是采用單因素試驗(yàn)法，以底物苯甲硫醚的氧化反應(yīng)為主要研究對(duì)象，并以綠色可重復(fù)使用和易于分離的強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂為催化劑，在綠色氧化劑過(guò)氧化氫的氧化下，分別就影響該氧化體系的溶劑種類及用量、反應(yīng)溫度、過(guò)氧化氫用量、催化劑用量等主要影響因素進(jìn)行了考察和優(yōu)化。還分別對(duì)二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等系列硫醚物的氧化進(jìn)行了研究，并對(duì)強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂催化劑的重復(fù)使用性能進(jìn)行了考察。對(duì)所研究的5種底物，其氧化的轉(zhuǎn)化率和選擇性皆大于99.9%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX400MHz核磁共振波譜儀（德國(guó)Bruker公司）、PSL1810低溫反應(yīng)器（日本EYELA公司）、液相色譜儀Agilent 1260型液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；液相條件：Promosil C184.6 mm×250 mm 5 μm、1.0 mL/min流速、柱溫25 ℃、流動(dòng)相90% CH3OH/H2O、檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。

30%過(guò)氧化氫、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、硫代硫酸鈉、苯甲硫醚、二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等均為AR，大孔強(qiáng)酸D001氫型樹(shù)脂（江蘇色可賽思樹(shù)脂公司，交換量4.35 mmol/g），大孔弱酸型D113樹(shù)脂（江蘇色可賽思樹(shù)脂公司，交換量 11.0 mmol/g）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 硫醚的典型催化氧化步驟

在50 mL帶恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入40 mL的甲醇溶劑，1.00 g苯甲硫醚（約8 mmol）以及0.18 g D001樹(shù)脂催化劑（D001氫型樹(shù)脂中H+含量為苯甲硫醚摩爾量10%），常溫中速磁力攪拌的條件下，用恒壓滴液漏斗緩慢加入0.82 g 30%過(guò)氧化氫（8 mmol），滴加完畢恒溫?cái)嚢枞舾尚r(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加適量飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅反應(yīng)。反應(yīng)液過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，得粗產(chǎn)品, 待液相色譜和核磁氫譜分析。反應(yīng)式如式（1）。

式（1）為5種初始反應(yīng)物的通用式。其中，a：R1= Ph，R2= Me；d：R1=p-NO2-Ph，R2= Me；b：R1= Ph，R2= Ph；e：R1=p-MeO-Ph，R2= Me；c：R1= Ph，R2= Bn。

1.2.2 產(chǎn)物亞砜含量的校正

以相應(yīng)硫醚底物為內(nèi)標(biāo)物，對(duì)相應(yīng)亞砜進(jìn)行校正因子的測(cè)定。分別稱取一定質(zhì)量的亞砜標(biāo)準(zhǔn)樣品，加入一定的內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行4次色譜分析，得出相對(duì)校正因子平均值f。記錄硫醚選擇性氧化過(guò)程中不同時(shí)間硫醚與相應(yīng)亞砜在所測(cè)液相條件下的峰面積，通過(guò)相對(duì)校正因子平均值f對(duì)具體亞砜含量進(jìn)行校正，具體公式見(jiàn)式（2）。

式中，W為苯甲亞砜質(zhì)量分?jǐn)?shù)；f為相對(duì)校正因子平均值；As為液相條件下所測(cè)硫醚底物的峰面積；Ai為液相條件下所測(cè)相應(yīng)亞砜的峰面積。

1.2.3 產(chǎn)物砜含量的測(cè)定

通過(guò)測(cè)定最終粗產(chǎn)品的1H NMR，觀察有無(wú)相應(yīng)亞砜和砜特征峰，可以初步判斷反應(yīng)的選擇性，并且根據(jù)相應(yīng)共振峰的積分面積比值B，可以估算得到兩者的含量之比[13]，具體公式見(jiàn)式（3）。

式中，B為所測(cè)核磁氫譜中苯甲砜的共振峰積分面積與苯甲亞砜共振峰積分面積之比；W(砜)為砜的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；W(亞砜)為相應(yīng)亞砜的質(zhì)量線分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果與討論

2.1 物質(zhì)結(jié)構(gòu)表征

苯甲亞砜(1a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q,J=7.2,2H)，7.49～7.55(m，3H)，2.73(s，3H)，特征峰為δ：2.73處的單重峰。

苯甲砜(2a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.95(d，J=6.4,2H)，7.67(t,J=12,1H)，7.58(t，J=12,2H)，3.06(s，3H)，特征峰為δ：3.06處的單重峰。

二苯亞砜(1b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q，J=7.2,4H)，7.43～7.48(m,6H)。

二苯砜(2b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.94(d，J=6,4H)，7.55(t,J=11.6,2H)，7.49(t，J=12,4H)。

芐苯亞砜(1c)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.36～7.45(m，5H)，6.98～7.28(m，3H)，6.972～6.974(d，J=0.8,2H)，4.04(dd，J=50,2H），特征峰為δ：4.04處的兩個(gè)二重峰。

芐 苯 砜 (2c)，1H NMR(CDCl3,400MHz)，δ： 7.58～ 7.62(m,3H)， 7.45(t,J=12.4,2H)， 7.31(t,J=12,1H), 7.26 (q，J=11.6，2H)，7.08(d，J=6,2H)，4.31(s，2H），特征峰為δ：4.31處的單峰。

4-甲氧基苯甲亞砜(1d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.59(d，J=6.8,2H)，7.0(d，J=7.2,2H)，3.85(s，3H)，2.68(s，3H)，特征峰為δ：2.68 處的單峰。

4-甲氧基苯甲砜(2d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.87(d，J=7.2,2H)，7.02(d，J=7.2,2H)，3.892(s，3H)，3.035(s，3H)，特征峰為δ：3.03 處的單峰。

4-硝基苯甲亞砜(1e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.40(d，J=7.2,2H)，7.84(d，J=6.8,2H)，2.79(s，3H)，特征峰為δ：2.79處的單峰。

4-硝基苯甲砜(2e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.44(d，J=6.8,2H)，8.17(d，J=7.2,2H)，3.12(s，3H)，特征峰為δ：3.12處的單峰。

2.2 考察樹(shù)脂的催化活性

在反應(yīng)溫度為30 ℃，苯甲硫醚為8 mmol，H2O2為8 mmol，溶劑為40 mL甲醇下，分別考察以10%D113弱酸樹(shù)脂、10% D001強(qiáng)酸樹(shù)脂及無(wú)催化劑條件下的反應(yīng)，在不同反應(yīng)時(shí)間取樣分析，反應(yīng)時(shí)間最長(zhǎng)為24 h。核磁氫譜顯示，皆無(wú)苯甲砜生成。在此條件下，考察不同樹(shù)脂催化劑對(duì)選擇性氧化生成苯甲亞砜反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖1所示。

由圖1可以看出，與無(wú)催化劑的條件相比，D001強(qiáng)酸樹(shù)脂和 D113弱酸樹(shù)脂對(duì)苯甲硫醚氧化成亞砜皆有一定的催化活性，反應(yīng)活性和轉(zhuǎn)化率皆有提高。其中，D001強(qiáng)酸樹(shù)脂的催化活性又大于D113弱酸樹(shù)脂。反應(yīng)24 h后，在D001強(qiáng)酸樹(shù)脂催化的條件下，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較 D113弱酸樹(shù)脂催化條件下提高近1倍，轉(zhuǎn)化率達(dá)到67.6%，遠(yuǎn)高于無(wú)催化劑的條件。因此，D001強(qiáng)酸樹(shù)脂具有較高的催化活性和選擇性。

圖1 樹(shù)脂催化劑對(duì)苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

2.3 溶劑種類對(duì)反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響

在反應(yīng)溫度30 ℃，D001樹(shù)脂催化劑10%，苯甲硫醚8 mmol，8 mmol H2O2，溶劑用量為40 mL，溶劑分別為丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、甲醇的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間最長(zhǎng)為24 h 。核磁氫譜顯示，無(wú)論何種溶劑皆無(wú)苯甲砜生成，說(shuō)明溶劑對(duì)該氧化體系的選擇性并無(wú)影響。考察溶劑對(duì)選擇性氧化生成苯甲亞砜反應(yīng)的影響，其結(jié)果如圖2所示。

由圖2可知，以甲苯作為溶劑反應(yīng)活性最差和轉(zhuǎn)化率最低，在反應(yīng)24 h后苯甲亞砜的含量只有6%左右；而在甲醇中反應(yīng)的活性最高，轉(zhuǎn)化率接近65%。在所考察的溶劑中，溶劑的反應(yīng)活性順序?yàn)椋杭状迹疽译妫颈舅臍溥秽径燃淄椋炯妆?。因此，最為適宜的反應(yīng)溶劑為甲醇。

2.4 溶劑用量對(duì)反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響

保持其它反應(yīng)條件相同，分別選擇了以20 mL、30 mL、40 mL甲醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。核磁氫譜顯示，反應(yīng)仍無(wú)苯甲砜生成，表明了溶劑用量對(duì)該氧化體系的選擇性并無(wú)影響?？疾烊軇┯昧繉?duì)選擇性氧化成苯甲亞砜反應(yīng)的影響，其結(jié)果如圖3所示。

圖2 溶劑的種類對(duì)苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

圖3 不同甲醇溶劑用量對(duì)苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

由圖3可以看出，隨著溶劑用量的減少，反應(yīng)速率加快和轉(zhuǎn)化率升高。在反應(yīng)溶劑為20 mL的條件下，在反應(yīng)6 h苯甲亞砜的含量即可以達(dá)到90%以上。因此，可以適當(dāng)減少溶劑的用量以縮短反應(yīng)的時(shí)間。

2.5 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響

保持其它反應(yīng)條件相同，分別選取在0 ℃、20℃、30 ℃條件下反應(yīng)。核磁氫譜顯示，反應(yīng)無(wú)苯甲砜生成，表明了溶劑對(duì)該氧化體系的選擇性并無(wú)影響?？疾觳煌磻?yīng)溫度對(duì)選擇性氧化成苯甲亞砜反應(yīng)的影響，其結(jié)果如圖4所示。

由圖4可以看出，在低溫條件下，苯甲硫醚氧化成苯甲亞砜的速率較慢，在24 h后仍有大量底物苯甲硫醚未反應(yīng); 而在室溫和 30 ℃條件下，反應(yīng)速率都較快，并且在反應(yīng)24 h后苯甲亞砜的含量相近，轉(zhuǎn)化率達(dá)到67%?？紤]反應(yīng)的易操作性和能源的節(jié)約，常溫反應(yīng)是最佳選擇。

2.6 樹(shù)脂催化劑用量對(duì)反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響

保持其它反應(yīng)條件相同，選擇了10%、20%、33%、50% 的D001樹(shù)脂作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)。核磁氫譜顯示，反應(yīng)無(wú)苯甲砜生成，表明了樹(shù)脂催化劑用量對(duì)該氧化體系的選擇性并無(wú)影響。考察不同樹(shù)脂催化劑用量對(duì)于選擇性氧化成苯甲亞砜反應(yīng)的影響，其結(jié)果如圖5所示。

圖4 溫度對(duì)苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

圖5 催化劑用量對(duì)苯甲硫醚的選擇性氧化的影響

由圖5可以看出，D001樹(shù)脂催化劑用量越多，越有利于反應(yīng)的進(jìn)行，并且反應(yīng)速率也越快。在催化劑用量為50%的條件下，在反應(yīng)6 h，苯甲亞砜的轉(zhuǎn)化率即達(dá)到了90%以上，反應(yīng)24 h更是接近100%。由于催化樹(shù)脂能夠反復(fù)利用，因此選擇50%的H型樹(shù)脂催化劑用量最為適宜。

2.7 氧化劑用量對(duì)反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響

在反應(yīng)溫度為 30 ℃，反應(yīng)時(shí)間為 24 h，10%D001樹(shù)脂催化劑，以40 mL甲醇為溶劑的條件下，考察不同過(guò)氧化氫氧化劑用量對(duì)于反應(yīng)選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果如表1所示。

從表1可以看出，當(dāng)增加過(guò)氧化氫的用量，底物苯甲硫醚的轉(zhuǎn)化率增加，但是相應(yīng)的選擇性降低，有對(duì)應(yīng)的苯甲砜生成，并且氧化劑用量越大，選擇性越差。因此，選擇底物和過(guò)氧化氫的摩爾比為1.0∶1.0最為適宜。

2.8 樹(shù)脂催化劑重復(fù)使用性能的考察

在常溫條件下，50%D001樹(shù)脂為催化劑，10 mL甲醇為溶劑，苯甲硫醚為1.00 g （8 mmol），n（苯甲硫醚）∶n（過(guò)氧化氫）= 1.0∶1.0的條件下反應(yīng)6 h后停止。反應(yīng)液過(guò)濾取出固體樹(shù)脂，用甲醇洗滌后，無(wú)其它處理，重復(fù)上述反應(yīng)。結(jié)果如表2所示。

從表2可以看出，D001樹(shù)脂催化劑重復(fù)利用率較高，在重復(fù)反應(yīng)15次以后仍有較高的活性，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率無(wú)明顯變化, 選擇性較好，無(wú)砜生成。

2.9 氧化體系適應(yīng)性考察

針對(duì)其它4種硫醚底物，以甲醇為溶劑，在50%強(qiáng)酸樹(shù)脂催化劑，調(diào)節(jié)溶劑用量、反應(yīng)溫度、雙氧水用量和反應(yīng)時(shí)間，確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件，在此優(yōu)化條件下，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性皆大于99.9%，最佳反應(yīng)條件如表3所示。

表1 氧化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

表2 樹(shù)脂催化劑重復(fù)使用次數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響

表3 不同硫醚底物的最佳反應(yīng)條件

該體系不僅能夠較好地催化氧化苯甲硫醚，針對(duì)帶有給電子基的4-甲氧基苯甲硫醚，帶有吸電子基的4-硝基苯甲硫醚以及位阻關(guān)系的二苯硫醚和芐苯硫醚都有較好的催化氧化活性和選擇性，充分體現(xiàn)出了該體系的優(yōu)越性和實(shí)用性。

3 結(jié) 論

（1）通過(guò)單因素試驗(yàn)法的考察，得到了苯甲亞砜最佳合成工藝條件為：反應(yīng)底物苯甲硫醚 8 mmol、反應(yīng)溶劑甲醇10 mL、反應(yīng)溫度為常溫、反應(yīng)時(shí)間為8 h、催化劑量為底物摩爾量的50%、過(guò)氧化氫與底物摩爾比為 1.0∶1.0。在此條件下，轉(zhuǎn)化率＞99.9%，選擇性＞99.9%。

（2）D001樹(shù)脂催化劑重復(fù)使用性能好，15次重復(fù)使用后，未見(jiàn)活性和選擇性明顯下降，具有良好的經(jīng)濟(jì)和綠色環(huán)境效益。

（3）D001樹(shù)脂和過(guò)氧化氫催化氧化體系清潔、安全、高效、適應(yīng)性廣。能夠在溫和的條件下,選擇性地催化氧化苯甲硫醚、二苯硫醚、芐苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚生成相應(yīng)的亞砜，其轉(zhuǎn)化率和選擇性均大于99.9 %。

[1]羅小瓊，宋寶安，楊松，等.亞砜類化合物的合成及殺菌活性的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代農(nóng)藥，2008，5（7）：1-20.

[2]張海濱.二甲亞砜在農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用[J].江蘇化工，2004，5（32）：22-23.

[3]Spencer C M，F(xiàn)aulds D.Esomeprazole [J].Drugs，2000，60（2）：321-330.

[4]馬紅梅，程卯生，王慶河，等.苯基烯丙基硫醚、亞砜和砜類化合物的合成及其抗錐體蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶活性[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2000，1（10）：29-32.

[5]陳春玉，李毅.亞砜類化合物的合成及研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué)，2011，6（31）：925-931.

[6]楊輝.青霉烷酸二苯甲酯亞砜合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)抗生素雜志，2001，26 （4）：309-310.

[7]Sheldon R A，Van B H.Fine Chemicals Through Heterogeneous Catalysts[M].New York.Wiley-Vch，2001.

[8]Kaczorowaka K，Kolarska Z，Mitka K，et al.Oxidation of sulfides to sulfoxides.Part 2：Oxidation by hydrogen peroxide[J].Tetrahedron，2005，61（35）：8315-8327.

[9]Dumitriu E，Guimonc C，Cordoneanu A，et al.Heterogeneous sulfoxidation of thioethers by hydrogen peroxide over layered double hydroxides as catalysts[J].Catalysis Today，2001，66（2-4）：529-534.

[10]Sato K，Hyodo M，Aoki M，et al.Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones with 30% hydrogen peroxide under organic solvent- and halogen-free condition[J].Tetrahedron，2001，57（13）：2469-2476.

[11]高仁金，張于弛.過(guò)氧化氫催化氧化載體的研究進(jìn)展[J].化學(xué)工程與裝備，2010，9：163-165.

[12]宋少飛，胡道道，沈淑坤.過(guò)氧化氫催化氧化綠色化學(xué)研究進(jìn)展[J].世界科技研究與發(fā)展，2006，28（2）：20-29.

[13]何小芹，曹珍年，俞陽(yáng)，等.亞砜的合成及其含量的確定[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2006，25：177-178.