應(yīng)用降低同型半胱氨酸藥物對(duì)高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響

劉秀麗，相 毅，馮吉芳，郗紅艷，閆海燕，袁棟才

動(dòng)脈硬化尤其是粥樣硬化斑塊是引起急性冠脈綜合征及腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療尤為重要。筆者觀察葉酸、維生素B6、腺苷鈷胺與辛伐他汀聯(lián)合口服治療高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化120例，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年5月—2011年8月明確存在頸動(dòng)脈粥樣硬化伴斑塊的高血壓患者120例，均經(jīng)超聲檢查，同期采血化驗(yàn)同型半胱氨酸 (Hcy)、肝腎功能、心肌酶譜。排除:(1)肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常值2倍者;(2)腎功能血肌酐高于正常值。將其隨機(jī)分為對(duì)照組54例和試驗(yàn)組66例，兩組患者性別、年齡、Hcy比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic information between two groups

1.2 治療 所有患者應(yīng)進(jìn)行低膽固醇飲食。對(duì)照組降壓藥物聯(lián)合辛伐他汀20mg每晚1次;試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服葉酸5mg、1次/d，腺苷鈷胺0.5mg、3次/d，維生素B620mg、3 次/d。

1.3 檢查方法 患者每周隨訪1次，測(cè)定血壓、心率、記錄一切不良反應(yīng)。在應(yīng)用12周時(shí)測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、斑塊大小及性質(zhì)，觀察動(dòng)脈表面光滑度，并空腹抽血化驗(yàn)Hcy、肝腎功能、血脂、心肌酶。

1.4 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢查方法 使用型號(hào)為PHILIPS iE33的彩超儀，高頻探頭，頻率范圍5～10MHz。受檢者仰臥位，頭略偏向非檢側(cè)。檢查范圍為雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉前4cm至分叉后1cm。觀察內(nèi)膜有無(wú)增厚及斑塊形成，是否光滑，測(cè)量IMT及斑塊的大小。斑塊定義為 IMT≥1mm或比鄰近部位厚0.5mm或大于等于鄰近部位IMT的1.5倍，同一病例有多處斑塊者測(cè)定最大斑塊的厚度，并根據(jù)斑塊形態(tài)學(xué)特征分為低回聲、混合回聲、高回聲。脂質(zhì)成分多，膠質(zhì)成分少的為低回聲斑塊。脂質(zhì)和膠質(zhì)成分均衡，含有少量鈣鹽的是混合斑塊;高回聲斑塊的主要成分是鈣鹽的沉積。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后頸部血管超聲比較 治療前兩組患者IMT、內(nèi)膜光滑/粗糙例數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后，兩組患者IMT、內(nèi)膜光滑/粗糙例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。120例患者單側(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊68例，兩側(cè)均有者52例。斑塊大多集中于頸動(dòng)脈分叉或膨大部，低回聲斑塊55例、混合回聲斑塊23、高回聲42例。經(jīng)治療后斑塊性質(zhì)為低回聲斑塊29例、混合回聲斑塊35、高回聲56例，尚未見完全消退者。

表2 兩組患者治療前后頸部血管超聲比較Table 2 Comparison of neck vascular ultrasound between two groups before and after treatment

2.2 兩組治療前后血脂及Hcy比較 治療前，兩組患者三酰甘油 (TC)、總膽固醇 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、Hcy比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后，兩組患者 TC、LDL-C、Hcy比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中有3例服藥后出現(xiàn)惡心、食欲不振，1例皮膚不適感，1例皮膚發(fā)紅，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高者3例，均未超過(guò)正常值2倍。

表3 兩組治療前后血脂及Hcy比較(±s)Table 3 Comparison of blood lipids between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后血脂及Hcy比較(±s)Table 3 Comparison of blood lipids between two groups before and after treatment

治療后對(duì)照組 54 5.87 ±0.54 4.41 ±0.28 2.73 ±0.51 2.64 ±0.47 1.14 ±0.21 1.15 ±0.25 3.76 ±0.85 2.25 ±0.63 17.9組別 例數(shù) TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL-C(mmol/L)治療前 治療后LDL-C(mmol/L)治療前 治療后Hcy(μmol/L)治療前±12.5 16.1 ±10.5試驗(yàn)組 66 5.98 ±0.66 4.12 ±0.27 2.98 ±0.56 2.05 ±0.32 1.19 ±0.46 1.08 ±0.38 3.99 ±1.05 2.15 ±0.34 18.3±11.3 7.8 ±4.9

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是一組動(dòng)脈硬化的血管病中常見的一種，主要累及彈性及大中等肌性動(dòng)脈，首先侵犯血管內(nèi)膜，逐漸在局部形成斑塊，病變一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈管腔時(shí)，則引起相應(yīng)供血組織或器官缺血或壞死，臨床上以心腦血管病變最為常見。目前，用于檢測(cè)動(dòng)脈硬化斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)為數(shù)字減影血管造影術(shù)，但因其有創(chuàng)、昂貴，不易進(jìn)行普查。而頸部血管超聲因其簡(jiǎn)單、直觀、價(jià)廉，頸動(dòng)脈又是動(dòng)脈粥樣性化早期好發(fā)部位之一，所以對(duì)人群常規(guī)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查以了解動(dòng)脈硬化情況成為可能。筆者以用藥前后頸部超聲探測(cè)頸動(dòng)脈硬化斑塊變化作為研究方法，旨在觀察降脂藥聯(lián)合降低Hcy對(duì)動(dòng)脈硬化斑塊的影響。

動(dòng)脈粥樣硬化的本質(zhì)是脂質(zhì)參與的炎癥性病變，他汀類藥物通過(guò)降低血脂減輕動(dòng)脈硬化，防止血管事件發(fā)生。大量研究證實(shí)他汀類藥物除有效全面降脂治療外，還可以通過(guò)抗炎作用穩(wěn)定斑塊［1-2］，明顯降低阻塞性血管事件的發(fā)生率，短期大劑量可穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展［3］。其抗動(dòng)脈硬化作用得益于他汀類藥物調(diào)脂作用外的改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、抗栓、抗血小板等多向性效應(yīng)。在本研究中應(yīng)用辛伐他汀治療3個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT下降雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異標(biāo)準(zhǔn)，但仍呈下降趨勢(shì)，而且頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)發(fā)生變化，硬化斑塊明顯增加，表明他汀類藥物具有抗動(dòng)脈硬化、穩(wěn)定斑塊的作用。

Hcy是由蛋氨酸去甲基化后形成的一種含硫氨基酸，在體內(nèi)主要經(jīng)再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫基途徑進(jìn)行代謝，此過(guò)程需要葉酸和維生素B12、維生素B6的參與。研究表明高血壓患者的血漿Hcy水平顯著高于正常人群，高Hcy血癥作為心腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與高血壓等產(chǎn)生協(xié)同作用，加重高血壓對(duì)血管的損害，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［4］。Hcy導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的機(jī)制可能與對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、增加血小板的黏附性、影響脂質(zhì)代謝及血管舒張功能等有關(guān)［5-6］，各種機(jī)制互相作用、相互影響。本文檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步表明高脂血癥和高Hcy血癥在動(dòng)脈硬化的發(fā)展中有必然的聯(lián)系。

Wald等［7］的Meta分析表明，血漿 Hcy每升高5μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%;而Hcy降低3μmol/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%。提示血漿Hcy水平與發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，與高血壓一樣，無(wú)明確分界值。因此，在本研究中，并未按照Hcy水平分組，而是隨機(jī)選擇患者進(jìn)行入組，而且兩組Hcy水平無(wú)顯著性差異，這就為分析降低Hcy對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響提供了可以對(duì)比的基礎(chǔ)。通過(guò)本研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)降脂、降低Hcy后動(dòng)脈IMT較前有所下降，降低Hcy后動(dòng)脈IMT下降更明顯，并且治療后內(nèi)膜光滑度明顯改善。提示降脂、降低Hcy治療可以更有效地減輕動(dòng)脈硬化程度，從而達(dá)到預(yù)防及減少心腦血管及周圍血管事件發(fā)生的目的。

目前雖有試驗(yàn)表明降低Hcy無(wú)法預(yù)防卒中及短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)［8-9］。但我國(guó)是高血壓、腦卒中大國(guó)，任何有益于患者的措施都具有重要的醫(yī)療和社會(huì)價(jià)值。在我國(guó)林縣進(jìn)行的一項(xiàng)研究中已證實(shí)補(bǔ)充葉酸等維生素確實(shí)使腦卒中死亡率下降37%［10］。結(jié)合本研究結(jié)果提示使用葉酸、維生素B6、腺苷鈷胺聯(lián)合辛伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是積極有效的，且效果優(yōu)于單用他汀類藥物，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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