碘海醇的制備工藝優(yōu)化

秦海芳

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碘海醇的制備工藝優(yōu)化

秦海芳

（常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 制藥與生物工程技術(shù)系，江蘇 常州 213164）

以5-硝基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺為原料，通過還原、碘代、?；?、烷基化反應(yīng)制備碘海醇. 優(yōu)化了合成工藝中碘代反應(yīng)和烷基化反應(yīng)步驟：在碘代反應(yīng)中，用碘化鉀為碘源、亞氯酸鈉為氧化劑代替氯化碘作為碘化試劑；在N-烷基化反應(yīng)中，用二乙二醇甲醚代替1,2-丙二醇. 探討了物料比、溫度等因素對反應(yīng)的影響，確定了最佳反應(yīng)條件，總收率達49.4%，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜確證.

造影劑；碘海醇；碘代反應(yīng)；烷基化反應(yīng)

碘海醇是X光及CT檢查中常用的碘制劑，它是水溶性的非離子型造影劑，具有毒副反應(yīng)小、造影密度低、耐受性好等優(yōu)點，廣泛用于臨床中血管、泌尿系統(tǒng)、脊髓及淋巴系統(tǒng)等的造影和CT的增強掃描.

文獻[1-2]報道，以5-硝基1,3-苯二甲酸為原料，通過酯化、酯胺交換、還原、碘代、乙?；?、N-烷基化可合成碘海醇，合成路線如圖1所示. 但該類碘代反應(yīng)以ICl為碘源（ICl毒害性大），環(huán)境污染嚴重，而且在去除高沸點溶劑分離粗碘海醇時涉及高溫，增加了產(chǎn)品降解的風(fēng)險. 通過查閱相關(guān)文獻[3-5]，本文對部分反應(yīng)條件進行了優(yōu)化：碘代反應(yīng)中，以KI為碘源、NaClO2為氧化劑進行反應(yīng)；分離粗碘海醇以二乙二醇甲醚為溶劑，使反應(yīng)在較低溫度下進行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生.

圖1 碘海醇的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點測定儀(上海精科儀器公司)，LC-100高效液相色譜儀（上海伍豐儀器公司）.

5-硝基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺(化合物2)按文獻[1]方法制備自制，其余所用試劑均為分析純.

1.2 實驗步驟

1.2.1 5-氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺（化合物3）的制備

1.2.2 5-氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物4）的制備

1.2.3 5-乙酰氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物5）的制備

1.2.4 碘海醇（化合物1）的制備

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對碘代反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響

表1 碘化鉀用量對化合物4收率的影響

2.2 溫度對碘代反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響

表2 溫度對化合物4收率的影響

表2結(jié)果顯示，溫度上升有利于反應(yīng)進行，并使得產(chǎn)品收率增加；但當(dāng)溫度超過25℃，收率開始下降. 這是因為這里的碘代反應(yīng)分兩步進行：首先是碘化鉀在亞氯酸鈉作用下被氧化成可供芳環(huán)取代的碘試劑，然后再進行芳環(huán)上的碘代反應(yīng). 當(dāng)溫度過高時，在第一步生成的碘試劑發(fā)生分解，降低了碘化鉀的利用率. 因此，溫度選擇25℃為最佳.

2.3 溶劑對碘海醇收率的影響

表3 二乙二醇甲醚用量對碘海醇收率的影響

2.4 優(yōu)化的合成路線與文獻[1]結(jié)果的比較

本文主要對碘代反應(yīng)步驟和烷基化反應(yīng)步驟進行改進，其結(jié)果與文獻[1]結(jié)果的比較如表4所示.

表4 優(yōu)化路線反應(yīng)結(jié)果與文獻[1]對比

在碘代反應(yīng)時，文獻[1]以ICl為碘源，在80～90℃反應(yīng).ICl在高溫條件下不穩(wěn)定，易分解，且毒性較大，工業(yè)化生產(chǎn)不環(huán)保. 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，改用碘化鉀和亞氯酸鈉做碘源，可在25℃反應(yīng)，反應(yīng)收率更高. 在烷基化反應(yīng)中，文獻[1]以沸點偏高的1,2-丙二醇（b.p.187℃）作溶劑，反應(yīng)畢減壓蒸除溶劑時溫度高，影響產(chǎn)品質(zhì)量. 本文改用二乙二醇甲醚作溶劑，反應(yīng)畢與低沸點溶劑如丙酮等一起使用時可直接將碘海醇從混合物中沉淀出來，無需高溫去除溶劑，降低了能耗、提高了產(chǎn)品收率.

3 結(jié)論

優(yōu)化后的方法合成碘海醇，收到令人滿意的實驗結(jié)果. 實驗結(jié)果表明，選用碘化鉀和亞氯酸鈉做碘源，反應(yīng)毒性降低，生產(chǎn)更健康環(huán)保；以二乙二醇甲醚為烷基化反應(yīng)溶劑制備碘海醇，避免了高溫反應(yīng)，使得反應(yīng)設(shè)備簡單化，且提高了產(chǎn)物收率；整個反應(yīng)過程操作簡便，易控制，成本低廉，更適合綠色化工產(chǎn)業(yè).

[1] 羅世能，謝敏浩，奚月芬，等. 非離子型X-CT造影劑碘海醇的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995, 26(10): 433-435．

[2] 羅世能，沈永嘉，謝敏浩，等. 碘海醇的合成工藝改進[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003, 34(6): 261-262.

[3] 鄒霈，劉婭靈，羅世能，等. 5-(N-2-羥乙基)羥乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成[J]．有機化學(xué)，2005, 25(10): 1244-1247.

[4] LISTA L, PEZZELLA A, NAPOLITANO A, et al. Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl system [J]. Tetrahedron, 2008, 64(1): 234-239.

[5] GALINDRO J, MARTO S. Process for the manufacture of iohexol: WO2006 GB00768 [P]. 2007-06-03.

[責(zé)任編輯：熊玉濤]

Optimization of the Preparation of Iohexol

QINHai-fang

(Department of Pharmaceutical Technology and Biological Engineering, Changzhou Institute ofEngineering Technology, Changzhou 213164, China)

With 5-nitro-N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl)-1 and 3-benzene dicarboxamide as raw material, iohexol was obtained through reduction, iodo, acylation, and alkylation. The steps of Iodination and alkylation reaction in the synthesis reaction were optimized: In the iodination, potassium iodide was used as a source of iodine and sodium chlorite was used as iodination reagent in place of iodine chloride; in N- alkylation reaction, diethylene glycol ether was used in place of 1,2-propylene glycol. The effects of material ratio and temperature on the reaction were explored and the optimum reaction conditions were determined. The total yield was 49.4% and the product structure was confirmed by means of spectral composition.

contrast agent; iohexol; iodination reaction; alkylation reaction

1006-7302（2013）04-0040-04

TQ463

A

2013-06-05

秦海芳（1978—），女，江蘇常州人，講師，碩士，主要從事有機合成研究.