還原型谷胱苷肽對阿爾茨海默病患者認知功能的影響※

林 靜 郭宏偉 張愛軍

（1 湖北省武漢市醫(yī)學會，武漢430014；2 湖北省武漢市武昌醫(yī)院神經內科，武漢430063）

谷胱苷肽作為腦內最重要的抗氧化劑，具有清除氧自由基、保護線粒體正常功能的作用。還原型谷胱苷肽（GSH）可以通過血一腦屏障，具有促進多巴胺合成底物進入黑質紋狀體系統(tǒng)的多巴胺能神經元、發(fā)揮神經遞質樣作用。研究表明GSH對6－羥多巴胺所致的部分帕金森病大鼠模型有治療作用，對缺血缺氧性腦病患者亦有效[1－2]。與帕金森病和缺血缺氧性腦病一樣，阿爾茨海默病患者腦內也存在氧化應激和炎性反應，所以筆者推測還原型谷胱苷肽可以用治于阿爾茨海默病。現(xiàn)將其應用及監(jiān)測情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 86例阿爾茨海默病患者是2010年5月至2012年12月期間，在我院神經內科住院或門診就診病例。其診斷符合[3]美國國立神經病語言卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會（NINCDS·ADRDA）中的可能AD標準。排除標準為：①血管性癡呆或其他原因癡呆。②腦外傷后認知障礙。③有癲癇、腦炎、帕金森病等可能引起癡呆者。④葉酸缺乏、維生素B12缺乏、藥物濫用和感染等原因所致的癡呆。⑤有嚴重心、肝、腎疾患者。⑥急、慢性酒精中毒。⑦已明確診斷的癌癥患者。⑧近期有炎癥性疾病或應用抗炎藥物者。

將86例AD患者隨機分為兩組，觀察組46例，男26例，女20例；平均年齡（58.4±7.6）歲；對照組40例，男21例，女19例；平均年齡（59.8±7.9）歲。2組患者在癡呆嚴重程度、病程、年齡、性別組成、學歷等方面差異經檢驗，無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)指導，口服多奈哌齊片（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司）5mg每晚一次。觀察組在此基本上加服還原型谷胱苷肽片（重慶藥友制藥有限責任公司）0.4，3／日?？偗煶虨?4周。

1.3 檢測指標 用MMSE量表評價兩組患者治療前、后的認知功能。分別于治療前、后的次日清晨空腹抽取肘靜脈血5ml。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行錄入和分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±S）表示，各組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異具統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者治療前、后MMSE評分的比較 2組患者治療前MMSE評分相當（P＞0.05）。治療后MMSE評分均較治療前升高，且觀察組治療后MMSE評分較對照組更高，差異經檢驗具統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療前、后MMSE評分的變化（±S）

表1 兩組患者治療前、后MMSE評分的變化（±S）

注：b P與同組治療前以及對照組治療后比較：P＜0.05，aP與同組治療前比較：P＜0.01

組別 時間 MMSE評分（分）觀察組（n＝46） 治療前17.2±2.6治療后 26.8±7.4ab對照組（n＝40） 治療前 17.0±1.4治療后 22.4±5.9b

2.3 不良反應 觀察組有11例患者出現(xiàn)頭暈、胃腸不適、激越等反應，對照組有10例出現(xiàn)上述不良反應，但均較輕微，不影響用藥及觀察。所有患者均未見肝腎功能異常。

3 討論

阿爾茨海默?。ˋD）的主要病理改變?yōu)樯窠浝w維纏結、老年斑（SP）和神經元丟失。McGeer等[4]研究表明，免疫反應和炎癥反應可能是AD發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)。近來研究對DA的老年斑提出了神經炎性斑的理論。即老年斑可分為兩個類型，一是彌漫性老年斑（DP），另一個是神經炎性斑（NP）。DP正常人腦中也可以出現(xiàn)，NP卻不出現(xiàn)在正常人腦中。

老年斑的主要成份是β淀粉樣蛋白（Aβ）。Aβ本身也被認為是一種強的促炎因子，它通過級聯(lián)反應，直接參與腦內的炎癥過程[5]。參與患者腦內炎性反應的細胞主要是星狀膠質細胞和小膠質細胞，在Aβ刺激下，小膠質細胞激活并釋放炎性細胞，如IL－1β、IL6、TNF－β等，后者的過度表達可促成Aβ的沉淀和SP的形成，同時還可誘導NO、補體、氧自由基等形成的增加，進一步作用于膠質細胞或神經元，促進其他炎性因子的產生，導致慢性炎癥，這對神經元凋亡與神經變性等有重大影響。

在AD的發(fā)病機制中，氧化應激學說也一直備受關注[6]。在健康狀態(tài)下，機體內活性氧自由基（reactive—oxygenspecies，ROS）的生成與清除維持動態(tài)平衡。當ROS的產生與清除出現(xiàn)顯著失衡時。ROS對細胞及組織產生一系列損害作用，即氧化損傷。

鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，作為一種長效癡呆對癥治療藥物，其作用機制還包括對肽的處置，神經遞質受體或鈣離子通道的直接作用[7]。從對照組治療后的MMSE評分來看，鹽酸多奈哌齊片的確能有效提高AD患者的認知功能。而觀察組聯(lián)合應用還原型谷胱苷肽和多奈哌齊片，患者的MMSE評分較之對照組更高，說明還原型谷胱苷肽對AD患者的認知功能的恢復也可能是有益的。

還原 型 谷 胱 甘 肽（Reduced Glutathione Sod－jum：GSH），是人類細胞中自然合成的一種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有疏基（－SH）。廣泛分布于人體各器官內，對維持細胞生物功能，保護細胞膜的完整性有著重要作用，能參與體內氧化還原過程，能和過氧化物及自由基本結合，以對抗氧化劑對巰基的破壞，保護細胞膜中含巰基的蛋白質和含巰基酶不被破壞，同時還可對抗自由基對重要臟器的損害[8]。所以服用還原型谷胱苷肽可以防止AD患者體內的SOD過度消耗，減少血清MDA濃度。但長期用藥的具體療效有待進一步研究。

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