支氣管動(dòng)脈灌注化療同步三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

蘭瓊玉，蔡 婧，劉建輝，劉安文

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006）

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%，確診時(shí)不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌占30%～40%［1］578，其臨床療效不佳，放化療是其主要治療手段。為探求最佳的同步放化療模式，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科于2009年1月至2012年12月對(duì)不能手術(shù)的局部晚期ⅢA、ⅢB期非小細(xì)胞肺癌患者，進(jìn)行支氣管動(dòng)脈灌注化療同步三維適形放療和全身靜脈化療同步三維適形放療的對(duì)照臨床研究，探討支氣管動(dòng)脈灌注化療和全身靜脈化療同步三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效和毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～65歲；經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的初次治療的非小細(xì)胞肺癌；2002年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期為IIIA-IIIB期［2］；卡氏評(píng)分［1］1349（KPS）≥70；血象及心、肝、腎功能正常。

1.2 病例資料

選擇2009年9月至2012年6月，在本院住院治療的局部晚期非細(xì)胞癌患者18例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。研究組8例，男6例，女2例，年齡41～63歲，中位年齡53歲；鱗癌3例，腺癌5例；所有患者都完成一次支氣管動(dòng)脈灌注化療。對(duì)照組10例，男7例，女3例，年齡39～62歲，中位年齡51歲；鱗癌5例，腺癌5例；完成同步化療次數(shù)3～5次。2組所有患者都完成放療。

1.3 治療方法

放療：1）患者仰臥位，真空墊固定放射治療體位。2）定位CT增強(qiáng)掃描：CT掃描范圍自胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚0.5 cm。3）三維適形計(jì)劃設(shè)計(jì)采用三維適形計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)，將放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)CT所得圖像輸入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。靶區(qū)定義按照國(guó)際輻射單位和測(cè)定委員會(huì)（ICRU）62號(hào)文件規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)定義，大體腫瘤體積（GTV）包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（CT掃描淋巴結(jié)短徑≥1 cm）；臨床靶區(qū)體積（CTV）范圍包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門(mén)和縱隔淋巴引流區(qū)，邊界為CT肺窗顯示大體腫瘤體積（GTV）外放：鱗癌外放0.6 cm，腺癌外放0.8 cm；PTV由CTV外放1～1.5 cm。勾畫(huà)體表輪廓和重要臟器，采用3野適形治療。通過(guò)劑量體積直方圖（DVH）進(jìn)行治療計(jì)劃優(yōu)化，95%的等劑量曲線覆蓋PTV，肺V20＜30 %，V30＜20 %。4）通過(guò)三維適形治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算結(jié)果，在模擬機(jī)下定出擺位參考點(diǎn)，并驗(yàn)證各照射野的正確性，通過(guò)多葉光柵技術(shù)實(shí)施適形放射治療。計(jì)劃照射劑量62～68 Gy，2 Gy·次-1，1次·d-1，5 d·周-1。

同步化療：1）研究組：放療前一天行支氣管動(dòng)脈灌注化療，采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)一側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管，將5-6 F普通造影導(dǎo)管選擇至支氣管動(dòng)脈行DSA血管造影，觀察腫瘤供血情況及支氣管動(dòng)脈走行，經(jīng)造影導(dǎo)管將超滑導(dǎo)絲插入腫瘤供血?jiǎng)用}，沿導(dǎo)絲超選擇性插入3.0F留置導(dǎo)管或4 F-C2/Yashiro超滑導(dǎo)絲，調(diào)整留置導(dǎo)管位置，保持前向動(dòng)脈血流。灌注紫杉醇135 mg·m-2，卡鉑AUC=4 mg。2）對(duì)照組：于放療開(kāi)始每周靜脈輸注紫杉醇（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1130104）45 mg·m-2；卡鉑（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：3010022ER）AUC=2 mg，共4～6周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效觀察

1）近期療效：按照實(shí)體瘤RECIST1.1［3］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）,進(jìn)展（PD），有效率為CR+PR。2）遠(yuǎn)期療效：觀察1、2年生存率。

1.4.2 毒副反應(yīng)

按照CTC 3.0毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。治療期間每周觀察患者癥狀體征變化，每周復(fù)查血常規(guī)，每月復(fù)查肝腎功能，療中及療后各復(fù)查1次胸片。觀察指標(biāo)包括肝腎功能、骨髓功能、消化系統(tǒng)副反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，近期客觀療效、臨床有效率、1年及2年生存率和毒副反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

至2012年12月隨訪時(shí)間5～30個(gè)月，隨訪率為100%。

2.2 近期療效

放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，檢測(cè)腫瘤最大徑，按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，2組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療3個(gè)月后療效的比較 例

2.3 生存率

研究組1、2年生存率為75%、50%；對(duì)照組1、2年生存率為70%、40%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

2組主要毒副反應(yīng)均為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎、放射性肺炎。其中研究組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少（1級(jí)1例、2級(jí)4例、3級(jí)1例）、惡心嘔吐（1級(jí)2例、2級(jí)2例）、放射性食管炎（1級(jí)4例、2級(jí)2例）、放射性肺炎（1級(jí)3例）。對(duì)照組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少（1級(jí)4例、2級(jí)2例、3級(jí)2例）、惡心嘔吐（1級(jí)3例、2級(jí)3例）、放射性食管炎（1級(jí)4例、2級(jí)3例）、放射性肺炎（1級(jí)4例）。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效不佳，其中ⅢA期患者的5年生存率為15%～23%，ⅢB期僅為6%～7%［4］。2003年ASCO已達(dá)成共識(shí)：同步放化療是局部晚期不可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。美國(guó)RTOG9410試驗(yàn)［5］結(jié)果顯示：同步放化療比序貫化放療有更好的生存率，CRCT患者的4年總生存率為21%，明顯高于序貫組的12%（P＜0.02），同時(shí)3～4級(jí)非血液毒性更高。Zatloukal等［6］也對(duì)102例ⅢA、B期患者進(jìn)行了同步和序貫放化療的臨床試驗(yàn)，表明同步組的中位生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)，但毒副反應(yīng)增加。雖然越來(lái)越多的研究顯示，同步放化療可增強(qiáng)局部控制率、提高患者生存率，但局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因［7］，同時(shí)，全身靜脈化療同步放療也導(dǎo)致毒副作用的增加。

支氣管動(dòng)脈灌注化療在臨床上已廣泛使用，療效也已得到肯定。王宗林等［8］的研究顯示，用紫杉醇加鉑類(lèi)等抗癌藥物經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注治療一組NSCLC，其總有效率達(dá)76.2%。張一平等［9］在對(duì)比支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合三維適形放療和靜脈化療聯(lián)合普通放療的療效時(shí)得出結(jié)論，支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合三維適形放療治療中央型非小細(xì)胞肺癌可明顯提高近期有效率、臨床收益率和患者的1、2年生存率。

本研究比較紫杉醇+卡鉑方案支氣管動(dòng)脈灌注化療和全身靜脈化療同步三維適形放療，治療不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示：支氣管動(dòng)脈灌注組有效率75%，略高于全身靜脈化療組的有效率70%，但二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組的1、2年生存率比較也無(wú)差異。分析原因一是可能和樣本量較小有關(guān)。第二是由于支氣管動(dòng)脈灌注化療屬侵入性治療，研究組所有患者均只接受一次化療，而對(duì)照組大多數(shù)患者都接受了4次以上的同步化療。2組毒副反應(yīng)相似，支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期的毒副反應(yīng)可耐受。

目前，局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療療效仍不佳，需要多學(xué)科的綜合治療以提高療效、延長(zhǎng)患者生存。支氣管動(dòng)脈灌注化療同步放療是可選擇的治療模式之一，但仍需要進(jìn)一步研究、擴(kuò)大樣本量對(duì)比全身靜脈化療同步放療的療效及不良反應(yīng)，亦需要繼續(xù)探索最佳的同步化療方案，以期進(jìn)一步改善非小細(xì)胞肺癌的療效。

［1］殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)［M］.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008.

［2］孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:399-401.

［3］Eisenhauer E A,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline（version 1.1）［J］.Eur J Cancer,2009,45（2）:228-247.

［4］Okamoto H,Watanabe K.Medical Treatment for stangeⅢNon-small cell lung cancer（NSCLC）［J］.Gan To Kagaku Ryoho,2007,34（6）:841-848.

［5］Curran W J,Scott C B,Langer C J,et al.Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stageⅢNSCLC:RTOG9410［J］.Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:A-2499.

［6］Zatloukal P,Petruzelka L,Zemanova M,et al.Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer:a randomized study［J］.Lung Cancer，2004,46（1）:87-98.

［7］Stinchxombe T E,Fried D,Morris D E,et al.Combined modality therapy for stageⅢnon-small cell lung cancer［J］.Oncologist,2006,11（7）:809-823.

［8］王宗林，周楠，謝曉陽(yáng)，等.42例非小細(xì)胞肺癌支氣管動(dòng)脈灌注化療分析［J］.中國(guó)腫瘤，2007，16（3）：199-200.

［9］張一平，趙景志，黃漢奎，等.支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放療治療中央型非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2012，17（4）：679-681.