七葉靈顆粒結(jié)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

郭毅峻，崔 清，金長娟，李 蕾，董 昀

（上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海200030）

肺癌已成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。包括中醫(yī)藥在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療已成為肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。而如何將各種不同的治療方法完美整合，在減輕治療損傷的同時(shí)，最大限度地增加患者獲益已成為當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域新的研究課題。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，中藥配合放、化療同時(shí)應(yīng)用具有減毒增效作用[1]。我科于2007年12月至2009年12月，應(yīng)用院內(nèi)制劑七葉靈顆粒結(jié)合化療，通過深入觀察研究對晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療療效的影響，以及對患者生存質(zhì)量、生存期和臨床癥狀體征的影響，以期探索出中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌的新途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

150例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者均來自于2007年12月至2009年12月上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院患者，采用單盲方法，按照完全隨機(jī)設(shè)計(jì)原則，開展前瞻性治療對比觀察。根據(jù)隨機(jī)分配方案將患者分為治療組（化療+七葉靈顆粒）和對照組（單純化療），每組75例。對照組有1例因并發(fā)心包轉(zhuǎn)移被剔除，故實(shí)際統(tǒng)計(jì)病例為149例，其中治療組75例，對照組74例。兩組的性別、年齡、細(xì)胞類型、TNM分期、Karnofsky（KPS）評(píng)分等基線資料分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較 （例）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2009年UICC肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版）[2]，經(jīng)影像學(xué)（X線、CT等）、病理學(xué)（組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)）檢查確診為非小細(xì)胞肺癌Ⅲ-Ⅳ期，未能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者（顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移者除外）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[3]原發(fā)性支氣管肺癌的中醫(yī)辨證，選擇氣陰兩虛或精氣兩虛證型患者。主癥：⑴神疲乏力；⑵氣短；⑶頭暈耳鳴；⑷腰酸腿軟；⑸舌質(zhì)紅或淡紅少津，少苔。次癥：⑴自汗盜汗；⑵口干咽燥，煩渴多飲；⑶五心煩熱；⑷大便秘結(jié)；⑸脈虛無力。確診需主癥符合3項(xiàng)，次癥符合1項(xiàng)，或主癥符合2項(xiàng)，次癥符合2項(xiàng)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡介于40～80周歲，性別不限，住院患者。KPS評(píng)分≥60，預(yù)計(jì)能完成2個(gè)化療療程及生存期超過4個(gè)月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

治療過程中出現(xiàn)并發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移者；因各種原因無法完成至少2個(gè)化療療程者；資料不全，影響療效判定者。

1.5 治療方法

對照組采用單純化療，采用NP方案：NVB（法國皮爾法伯公司，10 mL/瓶，批號(hào)：2AQ1066），25～30 mg/m2，d1、d8靜脈滴注；DDP（江蘇豪森藥業(yè)，20 mg/瓶，批號(hào)：080703）70～80 mg/m2，d1靜脈滴注，需水化。治療組化療方案同對照組，從化療第8天開始服用七葉靈顆粒（組方包括生黃芪、黃精、靈芝、石見穿、七葉一枝花、山慈菇、女貞子等10味中藥。上海蔡同德堂中藥制藥廠，12 g/袋，批號(hào)：20080101），口服，每日3次，每次1袋，化療過程中及化療后持續(xù)口服七葉靈顆粒至少3年（至觀察結(jié)束）。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 化療療效 療效評(píng)價(jià)依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理性淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短徑均＜10 mm；部分緩解（PR）：所有靶病灶的長徑總和縮小30%或以上；疾病進(jìn)展（PD）：所有靶病灶的長徑總和增加至少20%，且長徑總和增加的絕對值在5 mm以上，或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：變化介于PR和PD之間。以CR+PR為有效率（RR）、CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）進(jìn)行兩組化療療效比較。

1.6.2 生存質(zhì)量 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)KPS百分評(píng)定法，治療后KPS評(píng)分上升≥10分為生存質(zhì)量提高，下降≥10分為生存質(zhì)量降低，介于兩者之間為穩(wěn)定。

1.6.3 生存期 化療結(jié)束后每2～3個(gè)月隨訪1次，直至患者死亡或失訪，分別統(tǒng)計(jì)1、2、3年生存率和中位生存期，進(jìn)行生存期比較。對照組和治療組各失訪2例，失訪患者按末次隨訪時(shí)間統(tǒng)計(jì)分析。

1.6.4 臨床癥狀體征 治療當(dāng)天起第0、2、4、6、8周觀察并記錄患者癥狀體征，主要包括咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、神疲乏力、氣急、自汗、盜汗、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象、脈象等。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》癥狀分級(jí)量化表計(jì)算癥候積分值，治療后癥狀體征療效標(biāo)準(zhǔn)：顯著改善：積分值降低≥2/3；部分改善：積分值降低≥1/3；無改善：積分值降低＜1/3；惡化：癥狀積分值上升。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，根據(jù)計(jì)數(shù)、計(jì)量、等級(jí)資料的不同，分別采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Log-rank檢驗(yàn)、Kaplan-Meier檢驗(yàn)進(jìn)行生存期分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療療效比較

治療組CR 0例，PR 18例，SD 47例，PD 10例，RR 24%，DCR 86.67%；對照組CR 0例，PR 13例，SD 48例，PD 13例，RR 17.57%，DCR 82.43%。兩組RR及DCR比較其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組生存質(zhì)量比較

治療前兩組KPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組生存質(zhì)量提高率顯著高于對照組（P＜0.01），生存質(zhì)量下降率則顯著低于對照組（P＜0.01）。而兩組的生存質(zhì)量穩(wěn)定率則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組生存質(zhì)量比較 （例）

2.3 兩組生存期比較

治療組1、2、3年生存率均高于對照組，其中3年生存率較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。中位生存期治療組高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存期比較

2.4 兩組治療后臨床癥狀體征療效比較

治療前兩組患者癥狀體征無明顯差異，治療后治療組顯著改善率明顯高于對照組（P＜0.05），惡化率則顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。治療組在改善神疲乏力、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象等因肺氣不足、腎精虧虛所致癥狀方面明顯優(yōu)于對照組，而對于咳嗽、咯痰、咯血、自汗、盜汗等癥狀的改善兩組無明顯差異。

表4 兩組癥候療效比較 （例）

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肺癌病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，全身為虛，為精氣虧虛，局部為實(shí)，為癌毒聚結(jié)，且五行金水相生，故臨床治療尤應(yīng)注重補(bǔ)肺益氣，益腎填精。七葉靈顆粒是在肺癌精氣兩虛理論指導(dǎo)下[5]，臨床驗(yàn)方“七葉靈方”的基礎(chǔ)上創(chuàng)制而成，其組方包括生黃芪、黃精、靈芝、石見穿、七葉一枝花、山慈菇、女貞子等10味中藥，功能益氣養(yǎng)精，消瘤散結(jié)。

對于晚期NSCLC患者，治療的首要目的是改善生存質(zhì)量和延長生存期。生存期指標(biāo)早已成為衡量肺癌治療療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；熓乾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)最早用于治療腫瘤的方法，但目前由于化療耐藥的出現(xiàn)使患者越來越難以從單純化療中獲益，有報(bào)道顯示晚期肺癌單純化療的中位生存期僅8個(gè)月[6]。本研究中治療組1年、2年生存率與對照組無顯著性差異，但3年生存率則顯著高于對照組，治療組中位生存期21.6個(gè)月，亦明顯高于對照組的13.7個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其內(nèi)在原因可能與七葉靈顆粒具有逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞，抗化療耐藥和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)[7-8]，而在本項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，治療組化療有效率高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與化療僅觀察2個(gè)療程，持續(xù)時(shí)間較短有關(guān)。

在研究中發(fā)現(xiàn)，化療后治療組生存質(zhì)量提高的病例數(shù)高于對照組，而生存質(zhì)量下降病例數(shù)則低于對照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而臨床癥狀和體征的比較分析顯示，七葉靈顆粒對肺癌癥候有明顯的改善作用，其中頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等癥狀及舌象較對照組有明顯改善。神疲乏力、舌有齒痕等為氣虛證的主要表現(xiàn)，七葉靈顆粒方中黃芪具有補(bǔ)氣、健脾的作用；而頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等癥多屬腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，方中黃精、女貞子等可補(bǔ)腎填精，故對于精氣兩虛型肺癌患者可有顯著療效。而方中石見穿、七葉一枝花、山慈菇、天花粉等具有清熱解毒、養(yǎng)陰生津的作用，與黃芪、黃精、女貞子等具有補(bǔ)益功用的藥物相輔相成，分別針對肺癌的正虛與邪實(shí)的病機(jī)施藥。其他一些癥狀體征在本次研究中，治療組與對照組比較無顯著性差異，但總體趨勢優(yōu)于對照組。從證候積分的研究結(jié)果來看，治療組的顯著改善病例數(shù)明顯高于對照組，惡化病例數(shù)則明顯低于對照組，并且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示[9]，益氣養(yǎng)陰法具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、提高機(jī)體免疫功能、促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增生、調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代射等作用，并可減輕放、化療毒副反應(yīng)，增加放、化療效果，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，與本研究的結(jié)果一致。表明七葉靈顆粒對于改善患者癥狀體征、提高生存質(zhì)量亦具有顯著療效，可作為肺癌帶瘤患者長期維持治療的理想途徑。

[1]金己煥，徐振曄.中醫(yī)藥對化療減毒增效的研究進(jìn)展[J].光明中醫(yī)，2011，26(4)：645-647.

[2]韓寶惠，孫加源.非小細(xì)胞肺癌新分期對臨床實(shí)踐的影響[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，31(3)：253-255.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國中醫(yī)藥科技出版社，2002：219.

[4]劉蔭華，劉 倩.客觀解讀RECIST（修訂版）的臨床評(píng)價(jià)意義[J].中國實(shí)用外科雜志，2010，30(1)：31-33.

[5]肖曉敏，郭紅飛，徐振曄.益氣養(yǎng)精法治療肺癌經(jīng)驗(yàn)[J].江西中醫(yī)藥，2003，34(246)：9-10.

[6]Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel-carboplation alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].NEngl j Med，2006，355(24)：2 542-2 550.

[7]沙慧芳，金長娟.中藥七葉靈對耐藥細(xì)胞株的逆轉(zhuǎn)研究[J].腫瘤防治雜志，2002(5)：449.

[8]郭毅峻，金長娟，徐振曄.七葉靈顆粒干預(yù)小鼠Lewis肺癌細(xì)胞凋亡及MMP9活性表達(dá)的研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(10)：64-67.

[9]施 杞.現(xiàn)代中醫(yī)藥應(yīng)用與研究大系(第14卷)[S].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)出版社，1998：23-32.