多晶型性研究對(duì)β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素質(zhì)量控制的意義

潘宇

【摘 要】本文對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的多晶型現(xiàn)象，以及不同晶型對(duì)藥物性狀、溶解度、水分、溶解速率、抽針試驗(yàn)、可見(jiàn)異物、含量等理化性質(zhì)的影響進(jìn)行了初步探討，旨在提醒生產(chǎn)廠家在對(duì)該類(lèi)抗生素進(jìn)行研究時(shí)，尤其是在仿制同類(lèi)品種時(shí)，注意到不同晶型可能影響產(chǎn)品的最終質(zhì)量和穩(wěn)定性，選擇合適晶型與生產(chǎn)工藝。

【關(guān)鍵詞】β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素晶型質(zhì)量控制

【中圖分類(lèi)號(hào)】R927【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-5158（2013）02-0335-01

一、晶型簡(jiǎn)介 相同的化學(xué)物質(zhì)在不同的外界條件（溫度、壓力等）下，可具有不同的狀態(tài)或晶體結(jié)構(gòu)

固態(tài)相變是指固體物質(zhì)在不同條件下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，有的物質(zhì)當(dāng)外界條件恢復(fù)到起始狀態(tài)時(shí)，相狀態(tài)又隨之恢復(fù)到原先的狀態(tài)。根據(jù)熱力學(xué)觀點(diǎn)，同一物質(zhì)不同晶體結(jié)構(gòu)之間的轉(zhuǎn)變存在能量的交換過(guò)程，也就是說(shuō)同一物質(zhì)不同晶型在熱力學(xué)方面的參數(shù)如自由能、熵、體積，比熱等是不一樣的，這就造成相同物質(zhì)不同晶型間溶解度、熔點(diǎn)等物理性質(zhì)存在一定差異，對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，上述差異進(jìn)而影響了藥物的內(nèi)在質(zhì)量、穩(wěn)定性，甚至有效性和安全性 。因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。

二、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的多晶型現(xiàn)象及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素多具有不同晶型，一般可分為結(jié)晶型和無(wú)定型，其中無(wú)定型產(chǎn)品按照生產(chǎn)工藝可分為凍干品和噴霧干燥品，結(jié)晶型樣品又可因工藝條件不同形成各種不同晶型

不同的合成路線(xiàn)，不同的提取、精制工藝所產(chǎn)生的原料藥晶型很有可能不同，甚至可能得到多種晶型的混合物，或是結(jié)晶性物質(zhì)與無(wú)定型粉末的混合物，從而影響藥物的質(zhì)量，進(jìn)而影響制劑混粉的流動(dòng)性、休止角、溶解速率等工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)，一方面可能影響制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，另一方面對(duì)某些口服制劑，晶型不一致可能影響藥物的溶出，造成藥物吸收產(chǎn)生差異，在一定程度上影響其療效和安全性。因此，需要關(guān)注對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的結(jié)晶性研究，尤其是晶型穩(wěn)定性的研究。 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的結(jié)晶性影響注射劑的質(zhì)量，具體體現(xiàn)為影響藥物的外觀、顏色、溶解度、紅外圖譜、水分、溶解速率、抽針試驗(yàn)、可見(jiàn)異物、含量等理化性質(zhì)。（ 1）結(jié)晶性與性狀 藥品的性狀不僅僅是藥物外觀的直觀描述，與藥物的內(nèi)在性質(zhì)也有關(guān)系。如對(duì)粉末和結(jié)晶性粉末的描述，有的藥物直觀為晶體，但在偏光顯微鏡下并不呈現(xiàn)雙折射現(xiàn)象，也不生成相消干涉（滅點(diǎn)）和相長(zhǎng)干涉；有的藥物直觀為粉末，而在偏光顯微鏡下卻呈現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和消光位。因此，在對(duì)性狀進(jìn)行描述時(shí)，不能僅從外觀進(jìn)行判斷，需要對(duì)藥物的結(jié)晶性進(jìn)行檢查。目前，中國(guó)藥典2005年版收載了兩種檢查方法：偏光顯微鏡檢查法和x-射線(xiàn)檢查法。（ 2）結(jié)晶性與水分 結(jié)晶型樣品可因工藝條件不同形成含不同量結(jié)晶水的各種晶型，結(jié)晶水不同，所形成的結(jié)晶物的晶型就會(huì)不同，如：頭孢唑啉有五分子結(jié)晶水、一分子結(jié)晶水和無(wú)水物三種晶型物質(zhì)；氨芐青霉素也有無(wú)水物結(jié)晶、一分子水結(jié)晶、三分子水結(jié)晶三種不同的晶型。同一藥物含水量的變化可以從側(cè)面反應(yīng)晶型的變化。 （3）結(jié)晶性與溶解度 晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解度的差異，如：頭孢孟多多晶型γ結(jié)晶的溶解熱為1.92Kcal/mol，脫溶劑α結(jié)晶溶解熱為-1.0 Kcal/mol，無(wú)定型（凍干品）溶解熱為-4.4 Kcal/ mol，無(wú)定型（噴霧干燥）溶解熱為-3.4 Kcal/mol，這種溶劑熱的差異導(dǎo)致了不同晶型在溶解度（溶解速度和溶解程度）方面存在差異，同時(shí)也可能使藥物的穩(wěn)定性發(fā)生變化。 （4）結(jié)晶性對(duì)抽針試驗(yàn)的影響 藥物晶體的粒度在臨床應(yīng)用上也是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。藥物的晶型影響藥物的粒度，混晶的藥物或不同晶型的藥物很有可能粒徑不同，造成粒度分布不均一，影響藥物的療效和安全性。尤其是對(duì)一些混懸注射劑，如：注射用芐星青霉素、注射用普魯卡因青霉素等混懸注射劑，藥典規(guī)定了抽針實(shí)驗(yàn)，即按規(guī)定制成水懸浮液，用裝有4.5號(hào)或5.5號(hào)針頭的注射器抽取，不得阻塞，這就對(duì)藥物的粒徑及粒度分步進(jìn)行了嚴(yán)格的限制。另外，有的藥物在水溶液中晶體會(huì)出現(xiàn)聚合現(xiàn)象。 5.結(jié)晶性對(duì)藥效學(xué)的影響 不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。阿莫西林的四種多晶型分別為含三分子、二分子、一分子和零分子的水，體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果依次為：三水合物95.5%，一水合物83.5%，無(wú)水物67.6%，二水合物15.8%；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（尿藥數(shù)據(jù)）顯示的排泄快慢順序與體外溶出快慢順序相同。

基于上述原因，在質(zhì)量研究以及穩(wěn)定性考察中，應(yīng)重視對(duì)該類(lèi)抗生素晶型的研究。對(duì)于具有不同晶型的藥物，建議在穩(wěn)定性研究中，增加結(jié)晶性的檢查，以檢測(cè)藥物晶型的變化。藥物的晶型受環(huán)境因素影響（如度、濕度、放置時(shí)間等）可以相互轉(zhuǎn)變，如果晶格遭到破壞，晶型就會(huì)發(fā)生改變，從而改變藥物本身的穩(wěn)定性。如：2000年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種—注射用頭孢哌酮鈉，即有結(jié)晶性和無(wú)定型之分，以典型的結(jié)晶性樣品和無(wú)定型樣品各三批，進(jìn)行加速試驗(yàn)，結(jié)果無(wú)定型粉末10天含量下降10%，而結(jié)晶性樣品則下降5%。另外，藥物的不同晶型之間是可以轉(zhuǎn)換的，隨著晶型的轉(zhuǎn)換，穩(wěn)定性也是在發(fā)生變化的。如結(jié)晶水的失去會(huì)就導(dǎo)致晶型的變化，頭孢拉定二水物結(jié)晶是一種引濕性小、化學(xué)穩(wěn)定性好的結(jié)晶，其理論含水量為9.34%，但當(dāng)經(jīng)過(guò)某種方式處理，其含水量降為8.35%時(shí)，穩(wěn)定性顯著降低。所以，結(jié)晶型藥品穩(wěn)定性的保持是有條件的，這就是必須保持其晶格的完整性。因此，對(duì)于存在不同晶型的藥物，在穩(wěn)定性考察中增加對(duì)晶型的研究顯得比較重要。

三、小結(jié) 通過(guò)上述論述，可以看到β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素存在多晶型現(xiàn)象，不同晶型間的理化性質(zhì)存在差異，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、制劑生產(chǎn)工藝以及有效性等方面存在差異

通過(guò)對(duì)晶型的研究，一方面，有助于在生產(chǎn)過(guò)程中優(yōu)化條件，降低生產(chǎn)成本，減少能源和資源的消耗及對(duì)環(huán)境的污染，在貯存過(guò)程中可保證制劑的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，另一方面了解各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，可以選擇合適的晶型，最大限度地減少低效、無(wú)效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。

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