普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀和阿司匹林治療頸動脈粥樣硬化的療效

巴玉蘭,寶 音,楊新玲*

（1新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學中心,烏魯木齊 830054; 2烏魯木齊市第一人民醫(yī)院內(nèi)一科,烏魯木齊 830011）

動脈粥樣硬化是目前引起心腦血管疾病的主要病因之一，發(fā)病率高，危害性大，病情進展兇險，死亡率及致殘率均較高。在長期的臨床實踐中雖然他汀類藥物及阿司匹林的抗AS臨床療效已得到公認，但仍有一部分患者在服藥及血脂達標的情況下AS斑塊形成、破裂，造成一系列缺血性腦血管疾病。而目前研究發(fā)現(xiàn)從脂質(zhì)條紋形成到斑塊破裂，“炎癥損傷”及“氧化應激”始終貫穿了AS的發(fā)生、發(fā)展，成為致AS的關(guān)鍵因素及主要誘因。普羅布考是目前提出的一種新型抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化等多種作用。本研究旨在通過將普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林三藥聯(lián)合（PAS療法）與阿托伐他汀、阿司匹林二藥聯(lián)合（AS療法）對比應用于頸動脈粥樣硬化患者，觀察其療效，評估三聯(lián)用藥是否優(yōu)于二聯(lián)用藥，以期為頸動脈粥樣硬化患者提出更優(yōu)的治療方案，進一步改善AS斑塊的穩(wěn)定性，減少缺血性腦血管疾病的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 對象

以2011年1月至2012年1月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的伴有頸動脈粥樣硬化的患者為研究對象，最終完成試驗者73例。

1.2 納入標準

（1）經(jīng)體外頸部血管超聲檢查確診存在頸動脈粥樣硬化，以頸動脈中層內(nèi)膜厚度（intima media thickness，IMT）為主要依據(jù)；（2）年齡在18～70歲之間，性別不限；（3）簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）對藥品過敏者。（2）藥品不良反應可能引起心電圖Q-T間期延長和嚴重室性心律失常，故在下列情況下忌用：①近期心肌損害，如新近心肌梗死者；②嚴重室性心律失常，如心動過速患者；③有心源性暈厥或不明原因暈厥者；④有Q-T間期延長者；⑤正在服用延長Q-T間期的藥物者；⑥血鉀或血鎂過低者。（3）合并有嚴重心、肝、腎功能不全者。（4）精神病患者或癡呆。（5）服用可能干擾研究的藥物者。（6）不能配合試驗中途退出者。

1.4 分組及治療方法

采用隨機對照開放式研究方法，將符合納入、排除標準的73例患者根據(jù)就診順序，按隨機分配表分為兩組：PAS實驗組，AS對照組。（1）PAS組（37例）：給予普羅布考片（P，之樂，山齊魯制藥有限公司） 0.375g×2次/d；阿司匹林片（A，拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100mg/d；阿托伐他汀鈣（S，立普妥，輝瑞制藥有限公司）10mg/d；（2）AS對照組（36例）：給予阿司匹林片100mg/d；阿托伐他汀鈣10mg/d。兩組均連續(xù)服藥6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗室指標 全部受試患者在治療前于清晨空腹抽取肘9ml正中靜脈血，行血液生化檢查。具體包括血脂[總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]，肝、腎功能，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL，ox-LDL）水平。

1.5.2 頸部超聲檢查 所有入選患者均行頸動脈顱外段超聲檢查。由專人操作，使用荷蘭飛利浦IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.0～12.0MHz，檢測頸動脈IMT及斑塊厚度。（1）IMT測量范圍：檢測頸動脈全程，主要測定頸總動脈遠段（頸動脈膨大部近端）1cm、分叉處1cm、分叉處遠端頸內(nèi)動脈1cm，總計長度約為3cm的頸動脈段的近側(cè)壁（前壁）與遠側(cè)壁（厚壁），在心室舒張末期測量；（2）頸動脈粥樣硬化診斷標準：上述頸動脈段范圍內(nèi)，任意點IMT增厚≥1.0mm，或發(fā)現(xiàn)斑塊（定義為局部血管壁隆起、增厚、管腔狹窄，IMT≥1.3mm）；（3）頸動脈粥樣硬化斑塊總積分：采用Crouse方法[1]，先分別將同側(cè)頸動脈各個孤立的AS斑塊的最大厚度進行相加，從而得到該側(cè)頸動脈的斑塊積分，不考慮各個斑塊的長度；然后取雙側(cè)頸動脈斑塊積分之和即為斑塊總積分。

1.6 統(tǒng)計學處理

所有試驗數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示。計數(shù)資料采用c2檢驗。組內(nèi)自身治療前后變化比較采用配對設(shè)計資料的t檢驗。兩組組間的比較采用兩個獨立樣本的t檢驗。所測指標均符合正態(tài)分布，采用兩個獨立樣本的t檢驗之前，均行方差齊性檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般情況

入選患者73例，隨訪6個月。其中PAS組37例，男28例，女9例，年齡38～70歲，平均年齡（53.27±8.73）歲；AS組36例，男26例，女10例，年齡40～68歲，平均年齡（58.05±6.47）歲。兩組患者一般情況，包括年齡、性別和民族組成、吸煙情況、患有冠心病、高血壓、糖尿病以及合并用藥情況等均無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 兩組脂代謝指標水平比較

治療前，兩組各項觀察脂代謝指標水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，PAS組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平較治療前明顯下降（P＜0.05）；AS組的TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著下降（P＜0.05），HDL-C水平無顯著降低（P＞0.05）；與AS組相比，PAS組TC、LDL-C水平降低更明顯（P＜0.05；表1）。

2.3 兩組ox-LDL、CRP水平比較

治療前，兩組ox-LDL、CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，PAS組及AS組血清ox-LDL、CRP水平較治療前均有下降（P＜0.05），PAS組ox-LDL、CRP水平較AS組降低更明顯（P＜0.05；表2）。

2.4 兩組頸動脈超聲指標比較

治療前，兩組頸動脈超聲觀察指標差異無統(tǒng)計學意義。治療后，PAS組及AS組IMT及斑塊總積分均較治療前有下降（P＜0.05），PAS組IMT、斑塊總積分較AS組降低更明顯（P＜0.05；表3）。

3 討 論

AS是一種全身性、彌漫性的血管壁疾病，且進展緩慢。其發(fā)病機制是多重復雜因素綜合作用的結(jié)果，與血脂紊亂、內(nèi)皮功能受損、血栓形成等多方面因素有關(guān)。最近，基于信號轉(zhuǎn)導和基因調(diào)控水平的研究發(fā)現(xiàn)“炎癥、氧化應激”是AS發(fā)生的關(guān)鍵因素及主要誘因，始終貫穿AS的發(fā)生、發(fā)展。阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)用是目前基礎(chǔ)的抗AS治療方案，但仍有一部分患者在服藥及血脂達標的情況下發(fā)生AS，繼而出現(xiàn)一系列缺血性腦血管事件，其療效仍有不足之處。本研究提出了新的PAS療法，即普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林三聯(lián)用藥觀察抗AS療效。

3.1 PAS療法對血脂的影響

表1 兩組患者治療前后脂代謝指標比較Table 1 Indices of lipd metabolism in two groups before and after treatment (mmol/L,±s)

表1 兩組患者治療前后脂代謝指標比較Table 1 Indices of lipd metabolism in two groups before and after treatment (mmol/L,±s)

注: TG: 甘油三酯,TC: 總膽固醇,LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后TG TC LDL-C HDL-C PAS組 37 2.69±1.87 2.17±1.62* 4.89±1.32 3.65±1.17*# 3.01±0.81 2.26±0.72*# 1.14±0.26 1.11±0.25*AS組 36 2.29±0.92 1.79±0.80* 4.41±0.75 4.24±0.64* 2.78±0.73 2.28±0.68* 1.18±0.34 1.16±0.31

表2 兩組患者治療前后ox-LDL、CRP水平比較Table 2 ox-LDL and CRP in two groups before and after treatment (±s)

表2 兩組患者治療前后ox-LDL、CRP水平比較Table 2 ox-LDL and CRP in two groups before and after treatment (±s)

注: ox-LDL: 氧化型低密度脂蛋白; CRP: C-反應蛋白。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后ox-LDL(mmol/L) CRP(mg/L)PAS組 37 21.57±1.83 17.91±1.60*# 3.58±1.75 2.68±1.64*#AS組 36 21.09±1.56 19.12±1.46* 3.35±1.85 2.75±1.75*

表3 兩組患者治療前后IMT及斑塊總積分的變化Table 3 Intima media thickness of carotid artery and total plaque score in two groups before and after treatment (mm,±s)

表3 兩組患者治療前后IMT及斑塊總積分的變化Table 3 Intima media thickness of carotid artery and total plaque score in two groups before and after treatment (mm,±s)

注: IMT: 頸動脈內(nèi)-中膜厚度。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后IMT 斑塊積分PAS組 37 1.17±0.17 0.95±0.10*# 4.70±6.35 4.08±6.01*#AS組 36 1.16±0.17 1.01±0.13* 5.40±4.47 5.07±4.29*

他汀類藥是目前最廣泛應用于臨床的調(diào)脂藥之一，一般認為10mg阿托伐他汀可降低TC27%，LDL-C34%，TG10%～20%，同時可升高HDL-C不同。國內(nèi)外已經(jīng)有多項研究證實了他汀類藥物在腦卒中預防治療中的明顯優(yōu)勢。國外在一項含有215例急性缺血性卒中的研究中發(fā)現(xiàn)，如果在前3天未用他汀類藥，可以增加腦梗死的體積，Rankin評分增加，3個月時死亡率和再住院率增加[2]。相關(guān)研究也提示他汀類藥物有潛在的神經(jīng)保護作用[3]。普羅布考最初作為一種新型調(diào)脂藥應用于臨床，可有效降低TC、LDL-C水平。目前認為其機制如下[4]：（1）競爭性抑制膽固醇合成系統(tǒng)中的限速酶HMC-CoA還原酶，抑制膽固醇的生物合成；（2）抑制載脂蛋白B（apoB）的合成，進一步減少了LDL- C的生成；（3）通過受體或非受體機制加速LDL- C的分解代謝過程；（4）使肝細胞表面的 LDL-C受體數(shù)量增多、活性增強，有助于LDL-C的清除。對于HDL-C雖能降低其濃度，但可通過促進HDL-C亞型的轉(zhuǎn)變、升高膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（Cholesterol esters tranfer protein，CETP）的濃度和活性等，增強HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運[5]，從而具有AS作用。

本研究結(jié)果顯示，PAS治療后患者TG、TC、LDL-C、HDL-C較治療前都有降低。AS治療后TG、TC、LDL-C水平較治療前也有降低，而HDL-C水平治療前后差異無統(tǒng)計學意義，PAS治療降低TC、LDL-C效果優(yōu)于AS治療。這與既往國內(nèi)外報道一致[4,6]。國內(nèi)王素香[7]等建立AS兔模型，給予PAS治療，發(fā)現(xiàn)降低TC、LDL-C的水平顯著優(yōu)于他汀治療。本研究中PAS治療與AS治療降低TG的效果無明顯差異性，這可能與普羅布考對外周血TG的影響較小有關(guān)，也有研究提出可降低TG并與療效時間長短有關(guān)。由此可見普羅布考、阿托伐他汀都是有效的降脂藥，三者聯(lián)用比二聯(lián)用藥效果較好，且長期應用可能更能達到穩(wěn)定的血脂水平，有利于抗AS的發(fā)生、進展。

3.2 PAS療法對ox-LDL和CRP的影響

“氧化修飾假說”確立了ox-LDL的中心作用。近期大量研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生、發(fā)展與ox-LDL密切相關(guān)，并已確認動脈壁中ox-LDL的持續(xù)存在是造成動脈壁慢性損傷的重要因素[8]。CRP不僅是一種炎癥標記物，而且還直接參與了AS的病理生理過程。越來越多的研究表明血清CRP濃度升高與腦卒中有關(guān)，認為其與高血壓、糖尿病一樣，是腦卒中預后的獨立危險因素[9]。

普羅布考分子結(jié)構(gòu)中存在著兩個易被氧化的酚羥基，使普羅布考成為一種被攝入后能夠富積于LDL-C并易于進入動脈內(nèi)膜的抗氧化物質(zhì)[10]。其抗氧化作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）有效抑制LDL氧化形成ox-LDL，抑制ox-LDL引起的單核細胞黏附和遷移[11]；（2）在體內(nèi)外可抑制由Cu2+誘導的巨噬細胞內(nèi)的LDL-C脂質(zhì)氧化[12]；（3）可在細胞膜內(nèi)清除自由基。近期研究也表明他汀類藥物有抗炎、降低CRP、穩(wěn)定斑塊等非調(diào)脂作用，并越來越受到關(guān)注。

普羅布考、阿托伐他汀都具有抗炎、抗氧化的作用，二者聯(lián)用是否更有效是本研究的重點。本研究中患者接受PAS療法和AS療法后血清ox-LDL、CRP水平均降低，接受PAS療法的患者血清ox-LDL、CRP水平降低更明顯。以上結(jié)果說明普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林均具有抗炎、抗氧化的能力，三聯(lián)用藥的效果優(yōu)于二聯(lián)用藥，這與既往報道一致[13,14]。說明普羅布考和阿托伐他汀聯(lián)用能夠產(chǎn)生更好的協(xié)同作用，且無明顯不良反應增加（本研究未出現(xiàn)明顯的不良反應）。

3.3 PAS療法對IMT及粥樣硬化斑塊的影響

眾所周知，臨床上的大部分心腦血管急性事件的發(fā)生，是由于斑塊破裂基礎(chǔ)上血栓形成引起的。相對而言不穩(wěn)定性斑塊更容易發(fā)生破裂。國外研究顯示，單一用他汀類或單一用普羅布考對逆轉(zhuǎn)斑塊的作用有限，而兩者合用在動物實驗中可使內(nèi)膜厚度下降、巨噬細胞減少，對斑塊有逆轉(zhuǎn)作用[15]。本研究隨訪6個月時間，接受PAS療法和AS療法的患者IMT及斑塊總積分均能降低，而PAS療法降低更明顯。該結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[14]。另趙曉輝等[16]的研究表明，普羅布考與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組不穩(wěn)定性斑塊積分在治療前及治療后6個月、12個月、24個月隨著治療時間進行性降低，各時間點差異均有統(tǒng)計學意義，提示要穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊需要更長期的治療干預。

總之，調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊是目前綜合治療頸動脈粥樣硬化的關(guān)鍵。本研究結(jié)果表明普羅布考、阿托伐他汀和阿司匹林三聯(lián)用藥的效果優(yōu)于二聯(lián)用藥。同時，研究中未出現(xiàn)明顯的不良反應，提示PAS聯(lián)合療法是安全的、有效的。但由于本研究樣本量小，隨訪時間短，未進行臨床事件的隨訪，PAS療法的遠期療效在本研究中并未得到明確證實，而對頸動脈IMT及斑塊的影響需要長期的干預治療、隨訪觀察。因而，我們?nèi)孕枰嗟拇笠?guī)模隨機對照臨床試驗來進一步為PAS療法提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

[1]Crouse JR,Harpoll GH,Kahl FR,et al. Evaluation of scoring system for extracranial atherosclerosis extent with B-mode ultrasound[J]. Stroke,1986: 17(2): 270-272.

[2]Blanco M,Nombela F,Castellanos M,et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized trial[J]. Neurology,2007,69(19): 904-910.

[3]Sanossian N,Ovbiagele B. Drug insight: translating evidence on statin therapy into clinical benefits[J]. Nat Clin Pract Neurol,2008,4(1): 43-49.

[4]李 英,朱榆紅. 普羅布考、阿托伐他汀鈣與阿司匹林合用對動脈粥樣硬化的療效[J]. 臨床醫(yī)學,2010,30(5):12-14.

[5]莫中成,廖端芳,唐朝克. 普羅布考與高密度脂蛋白[J].中國動脈硬化雜志,2008,16(10): 791-793.

[6]Masaki N,Tatami R,kumamoto T,et al. Ten-year follow-up of familial hypercholesterolemia patients after intensive cholesterol-lowering therapy[J]. 2005,46(5): 833-843.

[7]王素香,王擁軍,伊洪超,等. PAS綜合療法對兔動脈粥樣硬化病變的干預[J]. 中國動脈硬化雜志,2008,16(8):628-632.

[8]Jaber J,Murin J,Kinova S,et al. The role of infection and inflammation in the pathogensis of atherosclerosis[J]. Vnitr Lek,2002,48(7): 657-666.

[9]Gracia-Naya M,Uson-Martin M,Serran-Gonzalez G,et al.Predictive value of serum ferritin in the prognosis of acute cerebrovascular accident[J]. Rev Neurol,1997,25(148):1892-1896.

[10]莫中成,廖端芳,唐朝克. 普羅布考與高密度脂蛋白[J].中國動脈硬化雜志,2008,16(10): 791-793.

[11]李婷婷,郭 媛. 普羅布考抗動脈粥樣硬化作用機制及研究進展[J]. 醫(yī)學綜述,2009,15(9): 1390-1392.

[12]Umeji K,Umemoto S,Itoh S,et al. Comparative effects of pitavastatin and probucol on oxidative stress,Cu/Zn superoxide dismutase,PPAR-gamma,and aortic stiffness in hypercholesterolemia[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291(5): H2522-H2532.

[13]秦保鋒,支惠萍,郭詠梅. 普羅布考、阿司匹林和他汀類藥物聯(lián)合應用對動脈粥樣硬化患者的血脂和C-反應蛋白水平的影響[J]. 神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志,2010,7(2):72-74.

[14]李紹發(fā),梁 柯. 抗氧化、抗血小板和降脂三聯(lián)療法治療腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的療效觀察[J]. 臨床神經(jīng)病學雜志,2011,24(2): 134-136.

[15]Sawayama Y,Tatsukawa M,Kikuchi K,et al. Effect on carotid atherosclerosis of probucol plus levofloxacin for chlamydia pneumoniae infection[J]. J Infect Chemther,2007,13(2): 92-98.

[16]趙曉輝,周 媛,陳翠榮. 普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響[J]. 中國動脈硬化雜志,2010,18(5): 380-384.