MicroRNA與腫瘤研究進展

田 玲 王 沖

MicroRNA（miRNA、微小RNA）是在多種真核細胞和病毒中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNA[1]。MicroRNA基因約占整個基因組的1%[2]，多以基因簇形式存在，即以多順反子方式轉(zhuǎn)錄。據(jù)推測，人類基因組中約有三分之一的基因受到microRNA調(diào)控[3]。MicroRNA調(diào)控功能的發(fā)現(xiàn)是對中心法則中RNA中介角色的重要補充，它將促使生物學家重新思考細胞遺傳調(diào)控及其發(fā)育等方面的重要問題。MicroRNA對細胞進程的調(diào)控功能，尤其是對腫瘤等疾病進程的調(diào)控功能研究已發(fā)展為生物醫(yī)學最熱門的研究領(lǐng)域之一。本文運用文獻計量學的方法對microRNA與腫瘤的文獻進行分析，總結(jié)歸納microRNA與腫瘤的研究熱點和前沿。

1 資料來源與方法

以ISI Web of Knowledge中Web of Science數(shù)據(jù)庫為檢索對象。根據(jù)microRNA命名原則和發(fā)展歷史，結(jié)合所要檢索數(shù)據(jù)庫的特點，制定如下檢索策略：

TS=（microRNA* OR microRNA* OR mir$1*OR mir$2* OR mir$3* OR mir$4* OR mir$5* OR mir$6* OR mir$7* OR mir$8* OR mir$9* OR mir?n367 OR mir?bhrf* OR mir?us33 OR mir?k12* OR mir?m1* OR mir?rl1* OR lin?4 OR let?7*）；Document Type選擇Article。鑒于首次發(fā)現(xiàn)第一種microRNA-lin4的功能是在1993年[4]，因此檢索時間范圍設(shè)定為 1993～2011年。

2012年2月16日對檢索結(jié)果進行檢索下載，經(jīng)過數(shù)據(jù)清理后，剩余10654篇。使用箱式圖法異常值公式（Q3+3IQR），截取到335篇高被引論文。按照標題、作者等相關(guān)信息，檢索這些高被引論文在PubMed數(shù)據(jù)庫中的相應(yīng)數(shù)據(jù)，建立PubMed格式的高被引論文數(shù)據(jù)集。采取文獻計量學分析與內(nèi)容分析相結(jié)合的方法對高被引論文進行分析。文獻計量學分析過程中運用的具體方法包括引文分析方法（主要采用引文數(shù)量分析）、詞頻分析方法、共詞分析方法和可視化方法。研究運用的具體技術(shù)手段包括文本挖掘軟件Thomson Data Analyzer，可視化軟件UCINET、統(tǒng)計分析軟件Excel等。

2 結(jié)果與分析

MicroRNA高被引論文涉及的腫瘤種類約有40種，包括消化、呼吸、血液循環(huán)、神經(jīng)和內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)。研究數(shù)量最多的腫瘤依次是乳腺癌、肺腫瘤、肝癌、前列腺癌和白血病，論文數(shù)量分別為24、23、11、11和11篇，詳細情況見表1。這5種腫瘤相關(guān)高被引論文的發(fā)表時間分布情況如圖1所示。

表1 MicroRNA高被引論文中前10位腫瘤種類分布表Table 1 Distribution of the top10 tumors in high cited articles of microRNA

2.1 乳腺癌

MiR-21是乳腺癌中最常見的研究種類，是乳腺癌診斷、治療和預(yù)后的重要生物學標志物。Iorio等[5]在2005年最先發(fā)現(xiàn)miR-21等在人乳腺腫瘤中的表達水平都存在明顯下調(diào)。隨后，不斷有研究人員對miR-21在乳腺癌中的相關(guān)靶標進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-2 基因[6]、TPM1 基因[7]、PDCD4 基因[8]等都是miR-21在乳腺癌中的靶向基因。2008年，Zhu等[9]通過實驗對該推測進行了證實，研究發(fā)現(xiàn)抑制轉(zhuǎn)移性乳腺癌MDA-MB-231細胞中的miR-21能夠顯著降低該癌癥的侵入和轉(zhuǎn)移。2011年，Asaga等[10]開發(fā)一種反轉(zhuǎn)錄定量RT-qPCR篩選方法，探測血清中循環(huán)microRNA，確定了循環(huán)中的miR-21是乳腺癌診斷和預(yù)后標志物。除miR-21外，miR-155、miR-9、let-7等也可以通過其靶向基因在乳腺癌進行表達調(diào)控。乳腺癌相關(guān)microRNA種類及其靶向基因/蛋白分布情況如圖2所示。

MiR-200在乳腺癌和乳腺癌干細胞調(diào)控通路方面的研究已逐步呈現(xiàn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究態(tài)勢。Gregory[11]、Shimono[12]、B?hlig[13]等研究證實，miR-200 在乳腺癌中參與的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是：miR-103/107可抑制Dicer表達，Dicer表達降低后又可引起miR-200合成減少，miR-200進而通過靶向ZEB1和SIP1調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進而引發(fā)乳腺癌；miR-200c在乳腺癌干細胞中參與的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是p53激活miR-200c后，miR-200c調(diào)控干細胞自我更新的調(diào)節(jié)因子Bmi1，調(diào)控EMT和干細胞特性，進而促進乳腺癌的疾病進程[11]。

調(diào)控通路及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究已成為microRNA在乳腺癌研究中的主導方向。乳腺相關(guān)的通路研究主要涉及miR-10b、miR-9和miR-200。這些通路通過不同的microRNA同樣調(diào)控乳腺癌的表達，說明癌癥的疾病進程并不一定是單種microRNA作用的結(jié)果，而是受到多種microRNA的調(diào)控。

MicroRNA在乳腺癌和EMT、炎癥、乳腺癌干細胞的轉(zhuǎn)化過程中起介導作用。miR-200家族和miR-205通過靶向ZEB1和SIP1進而調(diào)控EMT進程[11]；miR-103/107可抑制Dicer的表達，Dicer表達降低又引起miR-200合成減少，引起EMT進程[14]。Jiang等[15]證明microRNA-155通過擴大炎癥效應(yīng)促進乳腺癌的發(fā)生。發(fā)現(xiàn)37種[16]microRNA在人類乳腺癌干細胞和非致癌細胞之間有不同的表達，并在體外實驗證明，miR-200c可抑制乳腺腫瘤細胞的克隆擴張，進而抑制胚胎癌性細胞生長，在體內(nèi)實驗證明，miR-200c可以強烈抑制正常乳腺干細胞形成輸乳管和形成腫瘤細胞；Iliopoulos等[17]使用microRNA表達圖譜發(fā)現(xiàn)乳腺癌干細胞的誘導信息及其通過分泌IL6達到與非干性腫瘤細胞的動態(tài)平衡。

2.2 肺腫瘤

血清microRNA作為肺癌診斷的特異性標志物包括 miR-486、miR-30d、miR-1和 miR-499四種。2008年，我國研究人員首先發(fā)現(xiàn)，血清microRNA可作為肺癌診斷的生物標志物[18]。2010年Hu等[19]研究證實，四種來自血清的microRNA標記物可作為非小細胞肺癌整體生存率的一種非侵入性預(yù)測物。2011年，F(xiàn)oss等[20]研究發(fā)現(xiàn)血清中miR-1254和miR-574-5p可作為早期非小細胞肺癌診斷的生物標志物。通過對比CT掃描和血清microRNA對肺癌的診斷效果發(fā)現(xiàn)，血清microRNA診斷肺癌可比CT掃描發(fā)現(xiàn)肺癌早28個月[21]。除血清microRNA外，let-7、miR-21、miR-155、miR-10b、miR-9 等[22]在肺腫瘤中均存在差異表達，參與肺腫瘤的疾病調(diào)控進程。

MiR-29s、let-7、miR-210、miR-21 等在非小細胞肺癌中存在差異表達，可作為非小細胞肺癌診斷預(yù)后等生物學標志物，用于預(yù)測非小細胞肺癌的級別及其存活率，甚至治療癌癥。MiR-29s通過直接靶向DNMT3a和DNMT3b，在非小細胞肺癌表型正常化的過程中發(fā)揮作用[23]。2010年，Trang等[24]發(fā)現(xiàn)給予非小細胞肺癌外源性let-7能夠顯著減緩腫瘤進程，結(jié)果證明let-7對非小細胞肺癌的治療潛力。

MicroRNA在肺腫瘤與其它疾病間的相關(guān)介導作用研究較少。只有在2011年，Tellez等[25]發(fā)現(xiàn)EMT的生成最初是通過H3K27me3導致染色體改變，然后通過DNA甲基化沉默相關(guān)抑癌microRNA（miR-200b、 miR-200c和 miR-205）。

近兩年microRNA在肺腫瘤治療方面的研究開始有重要進展。2010年，Wiggins等[26]利用化學合成的miR-34和脂質(zhì)體運載工具的方法，在非小細胞肺癌的動物模型上過表達該種microRNA后成功抑制腫瘤的生長。2011年，Trang等[27]研究證實microRNA mimics能夠被系統(tǒng)傳遞到哺乳動物肺部，有利于microRNA對肺癌的靶向治療。同年，Gao等[28]在人類初級鱗狀細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)miR-21過度表達同患者的疾病進程惡化有關(guān)。

2.3 肝癌

多種microRNA在肝癌中均存在差異表達，調(diào)控肝癌的生成、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等。MiR-21[29]、miR-26、miR-221[30]、miR-223[31]、miR-124/miR-203、let-7g[32]、miR-139[33]等通過靶向特定基因或蛋白質(zhì)，發(fā)揮調(diào)控功能，詳見圖3。MiR-203和miR-124形成一種星形圖，這兩種microRNA[34]是肝癌表觀沉默新的抑制microRNA，在肝癌形成過程中作用于CDK6、VIM、SMYD3、IQGAP1、ABCE1，進而介導細胞周期停滯等。MiR-199a/b-3p同時靶向絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶4（PAK4），證實miR-199a/b-3p是肝癌的治療靶標，通過抑制PAK4/Raf/MEK/ERK路徑中腫瘤生長因子PAK4的表達抑制肝癌的進展[35]。此外，2011年高被引論文中還指出肝炎和肝癌具有共同的生物學標志物miR-21、miR-122和miR-223[31]，進一步表明microRNA可能在肝炎轉(zhuǎn)化為癌癥過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

MicroRNA可影響肝癌的治療效果和患者生存率，針對其輸送體系的肝癌治療研究已逐漸開展。發(fā)現(xiàn)microRNA在男性肝癌組織和女性肝癌組織中的表達模式存在差異[36]，在干擾素α作用下，這些患者的miR-26表達水平可影響生存率和輔助療法的反應(yīng)，miR-26的低表達同肝癌預(yù)后不良有關(guān)。MicroRNA能夠干擾細胞內(nèi)與其部分互補的mRNA，因此可用于設(shè)計針對腫瘤多態(tài)性和病毒突變的新療法。Kota等[37]在肝癌模型中對此療法進行了初步探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)microRNA通過腺伴隨病毒應(yīng)用于肝癌小鼠的全身后，能夠抑制癌細胞增生，誘導腫瘤特異性凋亡，防止癌癥的進展。

2.4 前列腺癌、白血病

2.4.1 前列腺癌

多種microRNA在前列腺中存在差異表達，調(diào)控前列腺癌細胞的轉(zhuǎn)化、浸潤和轉(zhuǎn)移。MiR-141、miR-373[38]、miR-520c[38]、miR-16[39]、miR-106b[40]、microRNA-375[41]、 microRNA-141[41]、miR-145[42]、miR-21、miR-34a[43]等通過靶向特定基因/蛋白發(fā)揮調(diào)控功能，詳見圖4。MiR-34a、miR-373和miR-520c共同靶向CD44蛋白，相關(guān)研究證實這三種microRNA能夠抑制CD44的表達。

血清microRNA具有異常穩(wěn)定的形態(tài)，能夠使其免受內(nèi)源性RNase影響，可作為監(jiān)測前列腺癌的穩(wěn)定標志物。Mitchell等[44]發(fā)現(xiàn)血清中miR-141水平能夠較好監(jiān)測前列腺癌患者狀況，并且研究人員已建立一種相應(yīng)的microRNA測量方法，可用于發(fā)現(xiàn)癌癥患者。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)microRNA可評估癌癥藥物治療效果， Zhang等[45]證實血清中miR-21可用于評估轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌和預(yù)測基于多西紫杉醇的化療療效。

2.4.2 白血病

急性骨髓性白血?。ˋLL）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的研究主要集中于相關(guān)microRNA及其靶標的識別。ALL的生成與miR-19相關(guān)，miR-19能夠促進Notch誘導的T細胞型ALL的生成，miR-19在ALL中有多個靶基因，如Bim（BCl2L11）、PRKAA1和PPP2R5E[43]。CLL的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：由13種基因組成的一種microRNA標志物同CLL的預(yù)后因素和疾病進程相關(guān)[44]；miR-15和miR-16通過標靶BCL2誘導凋亡[46]；microRNA/TP53反饋通路同B細胞慢性淋巴性白血病的發(fā)病機理和預(yù)后結(jié)果相關(guān)[47]。

MicroRNA可作為急性骨髓性白血病疾病的藥物療效預(yù)測指標。2009年相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病中miR-29b通過直接靶向DNMT3a/DNMT3b，非直接靶向DNMT1誘導整體DNA低甲基化和腫瘤抑制基因的重新表達[48]。2010年Blum等[49]證實，在老年急性髓系白血病患者中，miR-29b可作為預(yù)示療效的陽性分子指標，有效預(yù)測地西他濱療效的分子。

3 展望

MicroRNA幾乎參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個進程，腫瘤組織中存在不同于正常機體的特征性miRNA表達譜，通過測定這些miRNA的表達變化可能成為惡性腫瘤早期診斷、靶向治療及預(yù)后的重要手段。

面對microRNA發(fā)展進程和廣闊市場前景，已經(jīng)有生物技術(shù)或制藥公司在考慮進行microRNA療法的投入。一些生物學家已經(jīng)獨立地或者和生物技術(shù)公司聯(lián)合成立了公司，進行這一方面的研究與開發(fā)。以不同類型的RNA分子，尤其是以RNAi技術(shù)或其它反義技術(shù)為基礎(chǔ)的公司，現(xiàn)在都紛紛擴展至miRNA的領(lǐng)域。全球各大生物技術(shù)公司正紛紛推出利用miRNA治療人類疾病的研究項目，其中包括在癌癥患者體內(nèi)直接導入特定miRNA，阻斷癌癥細胞發(fā)育，從而達到徹底根治腫瘤的目的。

但是目前miRNA應(yīng)用過程中還有很多問題亟需解決，如詳細的藥代動力學和藥效學仍需深入研究、如何將藥物準確送入特定組織、miRNA在體內(nèi)的穩(wěn)定性問題等。由于目前microRNA與臨床相關(guān)的研究領(lǐng)域起步僅數(shù)年，尚缺乏大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)等因素制約了相關(guān)研究的開展，相關(guān)研究工作的順利開展還需要有關(guān)政策的扶持和引導。

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