強化期含左氧氟沙星方案保守治療脊柱結核的近期療效分析

孫雯雯 吳福蓉 肖和平 閆麗萍

骨關節(jié)結核作為最常見的肺外結核，近20年因艾滋病的蔓延和耐藥結核病發(fā)病率的上升，其發(fā)病率在全世界范圍內日益增長，特別是在不發(fā)達國家和發(fā)展中國家[1]。其中50%以上是脊柱結核，早期癥狀不典型，有較高的致殘率，對于早中期臨床癥狀不嚴重、病灶破壞輕、不伴脊柱畸形及不穩(wěn)或神經功能受損的患者無需手術，但對于抗結核療效欠佳甚至病情進展的患者來說，手術在所難免[2]。手術對患者而言創(chuàng)傷大、經濟負擔重，故臨床急需探索更合適的抗結核治療方案，使脊柱結核在就診時得以更好地控制，降低手術率。左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物，具有抗菌作用強、抗菌譜廣的特點，經大量臨床與基礎研究驗證具有較強的抗結核分枝桿菌作用。本研究選取我院就診的128例擬行保守治療的初治脊柱結核患者，治療組采用左氧氟沙星與標準方案強化期聯合治療，對照組采用標準方案治療，對比兩組的療效[疼痛癥狀改善、血紅細胞沉降率(ESR)下降]、手術率、不良反應發(fā)生率，旨在探索保守治療脊柱結核更有效的方案。

資料和方法

一、對象選擇與臨床資料

1.臨床資料：上海市肺科醫(yī)院2009年1月至2012年1月，初次診斷為脊柱結核的患者共128例，男65例，女63例；年齡19～65歲，平均年齡(43.5±17.5)歲；病程3個月至1年，平均6.5個月；所有患者均存在不同程度的局部疼痛、酸脹、活動受限等癥狀；ESR均高于正常(35～105 mm/1 h)；其中胸椎段26例、胸腰椎段42例、腰椎段60例；所有患者MRI提示局部炎性改變、骨質破壞或冷膿腫形成。所有患者均進行隨訪，直至抗結核治療結束。

2.入選標準：病史、癥狀、影像學及實驗室診斷、臨床診斷為脊柱結核；未合并截癱、無肢體麻木、無神經功能障礙、無脊髓壓迫癥狀、無巨大膿腫及竇道形成、未見較大死骨形成，脊柱穩(wěn)定性尚可、無明顯脊柱畸形。

3.排除標準：排除未成年人、高齡、有癲癇病史、合并嚴重心功能不全、肝腎功能障礙、中樞神經系統病變、糖尿病、惡性腫瘤、HIV感染及血液系統疾病的患者；排除巨大膿腫及竇道形成、病灶內有較大的死骨和空洞、出現脊髓壓迫癥狀、脊柱不穩(wěn)、存在明顯的脊柱畸形患者。

二、分組與方法

所有入選患者按完全隨機(隊列法)分組，治療組64例，其中男31例，女33例，年齡29～68歲，平均年齡(45.3±9.6)歲；對照組64例，其中男34例，女30例，年齡25～67歲，平均年齡(48.5±10.2)歲。兩組在性別(χ2=1.936，P>0.05)、年齡(t=0.234，P>0.05)上差異無統計學意義，具有可比性。所有患者在入組時均簽署了知情同意書，知情同意書與研究方案均經我院倫理委員會審批通過并備案。

三、治療方案

入選患者均采取抗結核藥物進行治療，對照組采取標準方案治療3HREZ/6～9HRE，乙胺丁醇15 mg/kg，1次/d，最大量1 g/d；異煙肼5 mg/kg，1次/d，最大量300 mg/d；利福平15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d；吡嗪酰胺15～30 mg/kg，3次/d，最大量2 g/d；治療組在對照組基礎上，強化期3個月加用左氧氟沙星15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d(本研究所有患者體質量均>40 kg，使用最大劑量600 mg/d)。

四、療效評價

五、統計學方法

結 果

1．臨床癥狀改善：治療組與對照組治療前VAS評分差異無統計學意義(t=0.772，P>0.05)；強化期末治療組與對照組VAS評分下降均值比較，差異有統計學意義(t=8.567，P<0.01)；停藥時治療組與對照組VAS評分下降均值比較，差異有統計學意義(t=2.936，P<0.01)(表1)；提示治療組疼痛癥狀改善顯著優(yōu)于對照組。

2．ESR：治療組與對照組在治療前ESR比較，差異無統計學意義(t=0.234，P>0.05)，治療組與對照組ESR下降均值對比3個月(t=6.587，P<0.01)及停藥時(t=2.108，P<0.05)，差異均有統計學意義(表2)，治療組ESR下降程度顯著高于對照組。

表1 兩組患者VAS評分下降情況(分，

表2 兩組患者ESR下降情況

圖1 治療前MRI檢查提示椎體骨質破壞明顯、椎體變形、椎旁膿腫形成 圖2 強化期末MRI檢查提示骨質破壞較以前好轉，椎旁膿腫較以前有所吸收 圖3 治療6個月，MRI檢查提示椎體仍有少許變形，但骨質破壞明顯好轉，椎旁膿腫明顯吸收 圖4 停藥時MRI檢查提示骨質破壞愈合，椎旁膿腫吸收，椎體骨性愈合

3．手術率：治療4～12周后，治療組有6例(9.38%，6/64)患者因療效欠佳轉至外院骨科進行手術，其中3例患者椎旁冷膿腫吸收不良，2例有新出現的下肢疼痛麻木，影像學檢查提示椎旁膿腫范圍擴大，1例為骨質破壞加重；對照組中有17例(26.56%，17/64)患者因療效欠佳轉至外院骨科進行手術，其中8例患者椎旁冷膿腫吸收不良，6例患者有新出現的下肢疼痛麻木，影像學提示椎旁膿腫范圍擴大，3例骨質破壞加重。兩組手術率相比較，差異有統計學意義(χ2=6.41，P=0.021)。圖1～4為治療組1例56歲女性腰椎結核患者，強化期末影像學提示椎旁膿腫及骨質破壞好轉，遂繼續(xù)保守治療至停藥，MRI檢查提示骨質破壞愈合，椎旁膿腫吸收，椎體骨性愈合。

4．不良反應比較：治療組出現胃腸道反應3例，皮疹1例，肝損傷2例，白細胞計數降低2例，共計8例(12.50%，8/64)出現不良反應；對照組出現胃腸道反應2例，皮疹1例，肝損傷2例，白細胞計數降低2例，共計7例(10.94%，7/64)出現不良反應；兩組不良反應發(fā)生率相比較，差異無統計學意義(χ2=0.08，P>0.05)。以上不良反應經過對癥處理后均好轉，未中斷治療或者更換方案。

討 論

脊柱結核是結核分枝桿菌全身感染的局部表現，臨床表現主要是局部疼痛、全身癥狀(包括乏力、午后低熱、盜汗、體質量減輕、食欲不振)，以及脊柱破壞造成的神經癥狀甚至截癱，幾乎所有患者均有局部疼痛[3]。所以本實驗以疼痛的改善作為臨床重要的觀察指標，并以VAS疼痛評分的改善來評估療效。目前脊柱結核的治療包括抗結核藥物化療、營養(yǎng)支持、局部制動、局部注射、病灶清除術等的綜合治療方法，但是抗結核藥物治療始終是骨關節(jié)結核最基本的治療手段和中心環(huán)節(jié)、手術并非首選[4]。國內許建中[5]總結了脊柱結核的絕對手術指征：(1)脊髓受壓、神經功能障礙；(2)脊柱的穩(wěn)定性破壞；(3)脊柱嚴重或進行性后凸畸形，而膿腫、死骨和竇道形成則只能是脊柱結核的相對手術指征。盡管如此，國內外對于脊柱結核的手術指征的把握尚無一個確切的定論，筆者查閱了國外報道的文獻，認為若脊柱結核患者伴有脊髓神經受損癥狀、駝背畸形、巨大膿腫形成時，需行手術治療，否則均可通過單純的化療治愈[6]。除以上情況外，如果抗結核療效欠佳，病情進展惡化，則需考慮手術治療[2]。隨著人民生活水平、防病意識和臨床診療水平的提高，臨床可見越來越多的脊柱結核在發(fā)病早期、中期、尚未引起較大破壞時被發(fā)現，這時候強化期的治療尤為重要，有效的強化期治療不但可以提高保守治療的成功率，也為可能出現的手術做了有效的保護，增加了骨科醫(yī)生的手術成功率。氟喹諾酮類藥物是人工合成的一類含4-喹酮母核的抗生素，10多年的臨床用藥實踐證明，該類藥具有良好的藥代動力學性質，療效顯著[7]。其抗菌機制是作用于結核分枝桿菌脫氧核糖核酸(DNA)旋環(huán)酶，致使結核分枝桿菌染色體上的DNA鏈斷裂，并抑制DNA旋轉酶A亞單位，從而抑制DNA的復制、轉錄，達到抗結核的目的；左氧氟沙星與血漿蛋白結合率較低,在機體組織中分布較為廣泛，因此具有很好的殺滅結核分枝桿菌的作用；與異煙肼、利福平、鏈霉素等聯合有相加療效[8]。且結核病患者特別是骨關節(jié)結核病患者因全身免疫力降低、膿腫竇道形成，容易合并混合感染[2]，左氧氟沙星作為一種廣譜抗生素，可在抗結核的同時控制混合感染。另外，左氧氟沙星屬于濃度依賴性抗生素，其殺菌活力隨著藥物濃度的增高而增加，高劑量左氧氟沙星可更加迅速有效地殺滅結核分枝桿菌，減少其暴露于抗生素的時間，直接預防可能出現的耐藥菌株，目前已有國內外開展的將含有左氧氟沙星的聚乳酸羥基乙酸(PLGA)納米復合材料用于骨結核的手術治療，以達到局部較高的抑菌濃度，防治術后膿腫重新形成[9]。我國目前普遍使用的劑量為400 mg/d，遠低于WHO推薦的750～1000 mg/d。有研究表明，至少600 mg/d才能達到殺菌的有效血藥濃度[10]，而在抗結核治療過程中，有效血藥濃度與治療成敗密切相關。因此，在本研究中所有治療組患者均采用600 mg/d左氧氟沙星聯合一線四聯抗結核藥物治療。

在本研究中，治療組強化期末及停藥時VAS下降程度分值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，說明含左氧氟沙星方案在臨床癥狀的改善上顯著優(yōu)于標準方案，而臨床癥狀的改善是病情好轉的重要指標。治療組強化期末、停藥時ESR下降顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；ESR是代表脊柱結核臨床觀察的一個最傳統的實驗室指標，治療組在ESR的控制上亦優(yōu)于對照組；最重要的一點，也是對患者來說最關鍵的一點，就是是否進行手術，從本實驗的研究結果來看，部分患者在藥物治療4～12周后，病情仍在進展(椎旁膿腫增大或者不吸收、骨質破壞加重)，可能造成進一步的脊髓神經損傷甚至截癱，這部分患者具有手術指征[5]，治療組有6例(9.38%，6/64)、對照組中有17例(26.57%，17/64)，治療組手術率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。而觀察兩組的不良反應發(fā)生率，差異無統計學意義(P>0.05)，說明強化期含左氧氟沙星方案未明顯增加抗結核藥物的不良反應。

綜上所述，本實驗運用600 mg/d左氧氟沙星3個月強化期聯合標準方案對擬行保守治療的初治脊柱結核患者進行治療，與對照組的傳統標準治療方案相比，能夠有效控制骨結核疼痛的癥狀和ESR，降低了因保守治療失敗而產生的手術率，且未見明顯不良反應增加，值得臨床進一步研究探索。但眾所周知，雖然可能具有一定的療效，左氧氟沙星作為二線抗結核藥物單獨應用于初治脊柱結核的可行性和遠期效應尚有爭議，本研究患者例數尚少，隨訪時間較短，其確切的療效和遠期效應還需大規(guī)模臨床使用后得以驗證。

參 考 文 獻

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