2013年5-7月FDA批準新藥概況

2013年5月，F(xiàn)DA批出4個新分子實體藥品（表1），分別是治療慢性阻塞性肺病藥品Breo Ellipta（糠酸氟替卡松+三氟甲磺酸維蘭特羅）、治療前列腺癌藥品Xof i go（氯化鐳-223）、治療黑色素瘤藥品Taf i nlar（達帕菲尼）和Mekinist（曲美替尼）。

表1 2013年5月FDA批準新藥

Breo Ellipta為吸入型糖皮質(zhì)激素糠酸氟替卡松和長效β2受體激動劑三氟甲磺酸維蘭特羅的復(fù)方藥物，用于包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫在內(nèi)的慢性阻塞性肺病（COPD）患者氣流阻塞的長期維持治療，還被批準用于減少患者的慢性阻塞性肺病發(fā)作。COPD是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的肺部疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，可隨時間的推移而惡化。Breo Ellipta可通過減輕慢性阻塞性肺病患者肺部的炎癥，以及松弛肺氣道周圍的肌肉來增加氣流及減少疾病的發(fā)作。Breo Ellipta為每日吸入1次，由葛蘭素史克與總部位于舊金山的治療先鋒公司（Theravance）聯(lián)合開發(fā)。Breo Ellipta在獲批時其標(biāo)簽內(nèi)容中有一項黑框警告，提示長效β2腎上腺素受體激動劑能增加哮喘有關(guān)的死亡風(fēng)險。這款藥物對哮喘患者的安全性和有效性還沒得到確認，所以沒被批準用于哮喘的治療。FDA在批準Breo Ellipta時附帶一項患者用藥指南，內(nèi)容包含該藥物的使用說明和用藥后的潛在風(fēng)險信息。Breo Ellipta不能作為一種急救措施用于治療突然的呼吸困難（急性支氣管痙攣），也不建議用于18歲以下患者。

Xof i go的活性成分為二氯化鐳-223，半衰期11.4 d，鐳-223是一種放射性同位素，能夠釋放出α粒子，鐳離子與鈣離子具有相似的性質(zhì)，其能模擬鈣與骨中礦物質(zhì)結(jié)合直接釋放輻射至骨腫瘤，α發(fā)射體的高線性能量轉(zhuǎn)移（80 keV/微米）可使在臨近細胞中雙鏈DNA的高頻斷裂，從而殺死癌細胞，最終導(dǎo)致對骨轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用，所以對有癥狀性晚期轉(zhuǎn)移至骨但未轉(zhuǎn)移至其他器官的前列腺癌患者是有效的。來自二氯化鐳-223的α粒子范圍小于100 μm（小于10個細胞直徑）限制對周圍正常組織損傷。Xof i go是在FDA優(yōu)先審評程序下獲得快速審評，提前3個月被批準。Xof i go為靜脈注射使用，小瓶濃度為1 000 kBq/ml，6 ml/瓶。Xof i go的給藥方案是推薦劑量為50 kBq/kg體重，給予 4周間隔共6次注射。Xof i go是2012年以來FDA批準的第二個抗前列腺癌藥物，2012年8月Xtandi（恩雜魯胺）被批準用于治療曾被化療藥物多西紫杉醇治療過后復(fù)發(fā)或擴散的患者。Xof i go有骨髓抑制的警告，使用中最常見的異常是貧血、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少和中性粒細胞減少。

Taf i nlar為B-Raf抑制劑，Mekinist為MEK抑制劑，都被批準適用于晚期轉(zhuǎn)移或不能切除的黑色素瘤、腫瘤表達B-Raf V600E有基因突變患者的治療。B-Raf作為一種原癌基因編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細胞的生長、分化和凋亡等。絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路在細胞生長調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，在多種癌癥中該信號通路活性增強，所以MEKs（MAPK/ERK細胞外信號調(diào)節(jié)激酶）就是抗癌藥開發(fā)的熱門靶點。黑色素瘤是皮膚病領(lǐng)先的致死原因，約半數(shù)黑色素瘤產(chǎn)生在皮膚有BRAF基因突變。Taf i nlar和Mekinist被批準可作為單藥治療，也可作為聯(lián)合治療。Taf i nlar和Mekinist是過去兩年中FDA已批準為治療轉(zhuǎn)移黑色素瘤的第3和第4個藥物。2011年Zelboraf （威羅菲尼）和Yervoy （易普利姆瑪）被批準為治療轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)切除的黑色素瘤。FDA同時批準一種遺傳檢驗被稱為THxID BRAF檢驗盒，這個診斷測試盒將有助于確定患者的黑色素瘤細胞在 B-Raf基因中是否有V600E或V600K突變， FDA批準THxID BRAF檢驗盒的根據(jù)來自批準Taf i nlar和Mekinist的支持臨床研究數(shù)據(jù)。生育齡婦女使用Taf i nlar和Mekinist會帶來致胎兒危害可能，男性和婦女使用Taf i nlar和Mekinist可能導(dǎo)致生育能力受損。

Taf i nlar不適用于有野生型B-Raf黑色素瘤患者的治療，推薦劑量是150 mg，口服每天2次，餐前至少1 h或餐后至少2小時服用。服用時不要打開，壓碎或破壞膠囊。接受Taf i nlar患者最常見副作用還包括皮膚癌風(fēng)險增高（皮膚鱗狀細胞癌）、發(fā)熱可能并發(fā)低血壓、嚴重的寒顫、脫水、腎衰和高血糖。

Mekinist不適用于治療以前曾接受B-Raf抑制劑治療的患者，推薦劑量是2 mg，口服每天1次，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。接受Mekinist患者最常見副作用還包括心衰、肺炎癥、皮膚感染和視力喪失。

2013年6月，F(xiàn)DA未批出新分子實體藥品。7月，F(xiàn)DA批出1個新分子實體藥品（表2），為抗癌藥品Gilotrif（阿法替尼）。

表2 2013年7月FDA批準新藥

Gilotrif獲“優(yōu)先審評”，是一種酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷促進癌細胞發(fā)展的蛋白，被批準用于腫瘤表達EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）取代基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，一種稱作Therascreen EGFR RGQ PCR Kit的試劑盒也一同被批準，用于檢測確定患者的肺癌細胞是否有EGFR的基因突變。Gilotrif的推薦劑量為40 mg，口服每日1次，患者在進餐前至少1 h或餐后2 h服用。Gilotrif是2013年繼Tarceva（厄洛替尼）后第2個被批準對腫瘤有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R取代突變的轉(zhuǎn)移NSCLC患者的藥物。在一項納入345例EGFR突變性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床研究中，明確了Gilotrif的安全性和有效性。將受試者隨機分組，給予Gilotrif或不超過6個周期的培美曲塞加順鉑治療。結(jié)果顯示，接受Gilotrif治療者的無進展生存期較接受化療者延長了4.2個月，兩組總生存期未見統(tǒng)計學(xué)差異。Gilotrif的常見副作用包括腹瀉、皮疹相似于痤瘡、干皮膚、瘙癢、口腔炎癥、甲溝炎、食欲減低、體重減輕、膀胱炎、鼻出血、流鼻涕、發(fā)熱、角膜炎和低鉀血癥。嚴重副作用包括腹瀉可能導(dǎo)致腎衰和嚴重脫水，嚴重皮疹、間質(zhì)性肺病和肝臟毒性。阿法替尼是繼吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔ㄖ袊┖蟮?個EGFR抑制劑，由于該藥能抑制HER2，目前還在進行治療乳腺癌的臨床試驗。