阿糖胞苷與阿糖腺苷之誤

歐美賢 盧金淼 李水軍(.徐匯區(qū)中心醫(yī)院中心實驗室 上海 0003；.復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院藥劑科 上海 00)

據(jù)報道，2012年末上海某醫(yī)院官方微博發(fā)布緊急尋人啟事，稱因進修醫(yī)師失誤導致患兒錯誤使用藥物，后熱心網(wǎng)友及時找到患兒家屬才使患兒無恙。后續(xù)報道表明該用藥事件為醫(yī)師誤把阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）當作阿糖腺苷（vidarabine，Ara-A）使用。對于本次醫(yī)療差錯事件中Ara-C與Ara-A的功能、用途等因素及用藥差錯事件發(fā)生后責任歸屬問題，很多醫(yī)藥從業(yè)者及市民仍不清楚。事實上，Ara-A和Ara-C兩者之間不僅是名稱類似，其藥物研發(fā)的淵源頗深，化學結(jié)構(gòu)及功能也相似[1]。因此，本文就兩藥物的開發(fā)歷程、臨床合理應(yīng)用及相關(guān)法律法規(guī)作一敘述。

1 “藍色藥物”——Ara-C與Ara-A

隨著陸地資源的減少和海洋開發(fā)科技水平的提高，海洋藥用資源已成為拓展天然藥用資源的新來源。地球上約80%的物種棲息在海洋中，由于其特殊的生存環(huán)境，海洋生物體內(nèi)可產(chǎn)生與陸地生物結(jié)構(gòu)不同、活性不一的代謝產(chǎn)物，為新藥研發(fā)提供了大量的先導化合物。目前，這類以海洋生物中發(fā)現(xiàn)的活性天然成分為先導化合物研發(fā)的新藥物被稱為“藍色藥物”。Ara-C和Ara-A就是眾多“藍色藥物”中的兩個具有代表性的藥物。

Ara-C和Ara-A均來源于一種海洋生物——海綿，它是海洋中一種形態(tài)各異，種類繁多的海生動物。海綿一直被認為是藥物研發(fā)中的一個“金礦”，平均每年有數(shù)百個新的化合物在海綿中被發(fā)現(xiàn)。20世紀50年代科學家從加勒比海海綿Tethyacrypta中分離了兩個核苷，分別命名為spongothymidine（胸腺嘧啶核苷）和spongouridine（尿嘧啶核苷），這兩個核苷導致了兩種糖改性的核苷衍生類似物Ara-C和Ara-A的合成[2]，其化學名稱分別為：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-腺嘌呤，它們的結(jié)構(gòu)見圖1。

2 藥理作用機制及臨床應(yīng)用

圖1 Ara-C和Ara-A的分子結(jié)構(gòu)式

Ara-C和Ara-A最初都是作為抗腫瘤藥物而研發(fā)的，盡管兩者的抗腫瘤機制有所不同。Ara-C是細胞分裂S期特定的抗代謝物細胞毒藥物，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為三磷酸Ara-C與生理底物三磷酸脫氧胞苷競爭，從而抑制DNA聚合酶的活性及相應(yīng)DNA的合成；而Ara-A在體內(nèi)則通過迅速轉(zhuǎn)換成三磷酸Ara-A，抑制DNA聚合酶的活性及DNA的合成。有趣的是，隨著對這兩個藥物的深入研究，發(fā)現(xiàn)兩者在抗病毒及抑制腫瘤細胞活性等方面有著顯著的差異，其中Ara-A在抑制皰疹病毒、牛痘、水痘、帶狀皰疹病毒等具有更好的療效且毒性更低，從而導致了兩者目前不同臨床應(yīng)用的分化。

Ara-C于1969年首次獲得美國FDA批準，其適應(yīng)證為治療急性淋巴細胞性白血病，急性粒細胞白血病，急變期慢性粒細胞性白血病和腦膜白血病，其血液的副作用包括骨髓抑制等[3]。目前，Ara-C已經(jīng)是臨床常用的抗代謝類藥物。雖然其仍然具有抗病毒的作用，但臨床主要適用于成人和兒童急性非淋巴細胞性白血病的誘導緩解和維持治療。它是第一個海洋類抗癌劑，也是海洋類抗癌藥物的里程碑之一。

Ara-A是20世紀70年代后期合成的一種抗病毒藥物，臨床用于治療單純皰疹性腦炎、新生兒單純皰疹(如皮膚黏膜感染、局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散性單純皰疹)和帶狀皰疹，也被用于免疫功能缺陷者的水痘病毒感染、嬰兒先天性巨細胞病毒感染和免疫缺陷者巨細胞病毒感染的治療[2]。美國FDA標簽上注明的Ara-A適應(yīng)證是治療急性結(jié)膜炎，復(fù)發(fā)性1型和2型單純皰疹病毒性上皮型結(jié)膜炎等。由于Ara-A仍然具有一定的抗腫瘤活性，目前其氟化衍生物也被批準用于治療胰腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌等。

3 用藥差錯成因及預(yù)防

用藥差錯會給患者帶來不必要的身體及精神上的傷害及增加治療費用，同時也會給醫(yī)院及當事人帶來名譽損毀、經(jīng)濟損失與巨大的心理壓力。雖然Ara-C與Ara-A兩者有很多相似的地方，但是兩者臨床應(yīng)用上已存在較大差異。如果兩者互相誤用，那將導致用藥差錯和劑量差錯，并帶來潛在的不良反應(yīng)。

對于像Ara-C與Ara-A這類易發(fā)生用藥差錯的藥物，其成因主要有以下三個方面：①醫(yī)院管理缺陷，如未按治療方案評估用藥適宜性并采取有效措施；管理方式落后，未對藥品進行科學管理，如藥品分類不科學、相似藥品未做區(qū)分處理、高危藥品未做警示標識、藥品未實行貨位碼管理等；藥師培訓沒有系統(tǒng)性地、持續(xù)性地開展，分工不明確等。②藥師審核落實，藥師審核時對錯誤處方未能及時發(fā)現(xiàn)，如未按調(diào)劑制度或流程操作，沒有做到“四查十對”等。③防范措施不足。用藥差錯屬于可預(yù)防的事件，其發(fā)生可包括在：處方的開具、醫(yī)囑的建立與溝通、產(chǎn)品的標識包裝與命名、藥品的調(diào)劑分送與給藥等多個過程中。如安排高級技術(shù)人才到藥學關(guān)鍵崗位把關(guān)，就能有效防范差錯。

4 相關(guān)藥事法規(guī)

對于醫(yī)院發(fā)生將Ara-C與Ara-A的誤用問題，包括醫(yī)生開錯處方、醫(yī)院藥房發(fā)錯藥等情況，是否屬于醫(yī)療事故呢？根據(jù)2002年第351號國務(wù)院令《醫(yī)療事故處理條例》，該條例根據(jù)對患者人身造成的損害程度，將醫(yī)療事故分為四級。而2002年7月19日經(jīng)衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)療事故分級標準（試行）》，其中明確了具體的分級標準。然而，現(xiàn)行醫(yī)療事故法律條文粗略，尚不完善。首先，醫(yī)療事故評定是以傷殘結(jié)果為導向的，無傷殘結(jié)果則無責任。其次，該標準對三級以上醫(yī)療事故做出了詳細的規(guī)定和具體的量化標準。但對四級醫(yī)療事故僅作了原則性規(guī)定，并且只列舉16種情形，很多列舉不夠嚴謹，難以準確操作。最后，醫(yī)療事故等級鑒定法院需委托醫(yī)學會進行，依據(jù)是衛(wèi)生部的《醫(yī)療事故分級標準》。由于醫(yī)院責任人員和鑒定委員會的成員都屬衛(wèi)生系統(tǒng)，人際關(guān)系的復(fù)雜性可能影響鑒定的準確和公正。

值得稱道的是，上海市在醫(yī)療質(zhì)量安全管理方面已走在前列。2012年12月上海市衛(wèi)生局發(fā)布《上海市醫(yī)療質(zhì)量安全告誡談話制度實施細則》，該細則指出：發(fā)生“發(fā)錯藥、打錯針、輸錯血、拍錯片、錯報或漏報輔助檢查結(jié)果、開錯手術(shù)部位、將手術(shù)器械或紗布等異物遺留在患者體內(nèi)、擅離職守以及不嚴格執(zhí)行消毒隔離制度和無菌操作規(guī)程從而造成醫(yī)院感染暴發(fā)”等九種情況之一等，除按相關(guān)法律法規(guī)處理外，醫(yī)院負責人還將被“告誡談話”。該細則為加強本市醫(yī)療質(zhì)量安全管理，實施醫(yī)療質(zhì)量安全告誡談話制度，有效防范和規(guī)范處理醫(yī)療質(zhì)量安全事件提供了依據(jù)。

5 結(jié)語

綜上所述，用藥差錯的危害性不言而喻，但其在實際操作中是可以預(yù)防的。同樣，在英文中用藥差錯（medication error，ME）明確定義為指在藥物治療過程中，醫(yī)療專業(yè)人員、患者不適當?shù)厥褂盟幬锘蛞蚨斐苫颊邠p傷的可預(yù)防的事件，其中包括處方的開具、醫(yī)囑的建立與溝通、產(chǎn)品的標識包裝與命名、藥品的調(diào)劑分送與給藥、病患衛(wèi)生教育及藥療監(jiān)測等多個方面。相信醫(yī)師、藥師和技術(shù)人員若能認真履行自己的權(quán)利與義務(wù)，嚴格做到核對制度，規(guī)范操作，責任到人，就能充分預(yù)防用藥差錯，防患于未然。

[1] Gough AW, Barsoum NJ, DiFonzo CJ, et al. Comparison of the neonatal toxicity of two antiviral agents: vidarabine phosphate and cytarabine[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1982,66(1): 143-152.

[2] Mayer AMS, Glaser KB, Cuevas C, et al. The odyssey of marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective[J].Trends Pharmacol Sci, 2010, 31(6): 255-265.

[3] Yasuhara-Bell J, Lu Y. Marine compounds and their antiviral activities[J]. Antiviral Res, 2010, 86(3): 231-240.