羅格列酮對初發(fā)2型糖尿病患者糖脂代謝及胰島素敏感性的影響

王亞洲 薛城敬 李慧 牛芬 馬婷婷 蘇言輝

【摘 要】目的：探討羅格列酮對初發(fā)2型糖尿病患者糖脂代謝及胰島素敏感性的影響。方法：80例2型糖尿病患者，隨機分成試驗組（羅格列酮組）和對照組（二甲雙胍組），每組40人，研究時間16周。觀察兩組患者治療前后FBG、HbA1c、心血管危險因子hs-CRP等以及脂肪細胞因子水平和胰島素抵抗的變化。結果：治療后，兩組患者FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明顯降低（P<0.05）。結論：羅格列酮可降低糖尿病患者的血糖，改善胰島素抵抗；可降低抵抗素、瘦素、hsC-RP的濃度，直接增加胰島素敏感性。

【關鍵詞】羅格列酮；初發(fā)2型糖尿??；糖脂代謝；抵抗素；高敏C反應蛋白

2型糖尿病的發(fā)病機制主要包括胰島β細胞分泌功能缺陷和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）兩個方面。而形成IR的機制復雜，雖然進行了大量的研究，但至今其分子機制尚未完全闡明。近年來炎癥學說備受關注，認為炎癥導致IR是關鍵因素。機體慢性炎癥與脂肪內分泌、氧化應激、免疫系統相互作用，引起IR；而體內炎癥介質高敏C反應蛋白可通過脂肪組織分泌的多種激素和細胞因子，包括瘦素、抵抗素等，從而影響胰島素信號轉導，導致IR。隨著IR的炎癥學說被大家認可，抗炎成為治療IR、降低血糖的新的治療方向。研究證實，具有抗炎作用的中藥或西藥，具有不同程度的改善IR的作用。噻唑烷二酮（TZD）類胰島素增敏劑羅格列酮鈉可降低IR，增強胰島素敏感性。本文主要研究2型糖尿病患者經羅格列酮治療后FBG、HbA1c、心血管危險因子hs-CRP等以及抵抗素、瘦素和IR的變化，探討羅格列酮鈉減少脂肪炎癥改善IR的機制。

1 對象與方法

1.1 對象 2型糖尿病患者80例，來自2010年6月至2012年6月內分泌門診，年齡為18-72歲的初發(fā)2型糖尿病患者（根據1999年WHO糖尿病專委會報告的診斷標準進行診斷），或已診斷2型糖尿病但至少3個月未治療的患者；空腹血漿葡萄糖（FBG）：7.0～13.0mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）介于7%-10%之間；無嚴重貧血；無其他心、肝、腎等嚴重疾??；愿意參與本研究，在入選前都簽署書面的知情同意書。除外以下患者：1型糖尿??；合并嚴重急、慢性并發(fā)癥或需胰島素治療的患者；孕婦及哺乳期婦女；有慢性活動性肝病、慢性心衰、慢性腎臟疾病的患者；在研究開始前3個月內曾采用胰島素治療的患者；不愿參加本研究的患者。兩組患者基線的一般情況差異無統計學意義（P>O.05），有可比性（表1）。

1.2 方法 采用隨機、雙盲法。所有入選對象隨機分成試驗組和對照組，每組40人。兩組在性別、年齡、體重指數（BMI）、血脂、血壓等方面無統計學差異。用藥方法及劑量：試驗組，羅格列酮鈉（商品名：太羅。規(guī)格：4 mg/片，四川太極集團涪陵制藥廠生產）4mg/d，qd；對照組，二甲雙胍0.25，tid。如無特殊情況，不干涉原來的降壓、降脂治療。共隨訪16周。所有患者在治療前后均詳細測量FPG、FIns、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、HbA1c、BMI、腰圍、體重、血脂譜、肝功能、血常規(guī)等，以及抵抗素、瘦素、高敏C反應蛋白（hsCRP）等的水平。HOMA-IR=（ FIns×FPG）/22.5。

1.3 統計學處理 所有數據以 表示，采用SPSS10.0統計軟件，對治療前后采用配對t檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 兩組治療后FPG、HbA1c值均明顯降低（P<0.05），試驗組TG、TC、LDL-C下降，HDL-C升高，而對照組不明顯（表2）；試驗組FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明顯降低（P<0.05），對照組不明顯，兩組間比較，試驗組更優(yōu)于對照組（P<0.05）（表3）。

2.2 不良事件 本研究有2例口服二甲雙胍出現輕微胃腸道反應，但未退出試驗。所有患者均未出現水腫、肝功能異常、貧血等。

3 討論

羅格列酮是公認的胰島素增敏劑，主要作用機制是激活過氧化物酶體增值物激活受體γ（PPAR-γ），改善IR，從而降低糖尿病患者的血糖；并且，羅格列酮能降低抵抗素、瘦素、hsCRP等的水平，減輕2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的炎癥反應，降低2型糖尿病患者大血管事件發(fā)生的風險。這些脂肪炎癥因子的改變直接與組織胰島素敏感性的改善有關。抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的多肽類激素，其作用是對抗胰島素，使血糖水平升高、脂肪細胞增生而致肥胖。目前認為[1]，抵抗素可能是聯系肥胖、IR和2型糖尿病的關鍵因素。但確切關系有待進一步研究。瘦素是肥胖基因編碼的多肽激素，是一種有 167個氨基酸殘基組成的蛋白質。近來的學說“胰島-脂肪細胞軸”認為[2]，胰島素和瘦素在機體內形成信息反饋環(huán)調節(jié)能量代謝的平衡，如果這個信息環(huán)被打破，即可能導致肥胖型糖尿病的發(fā)生。肥胖者大多有高瘦素血癥，故推測存在瘦素抵抗。

本研究中，羅格列酮鈉治療2型糖尿病患者，l6周后FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR值明顯下降，抵抗素、瘦素、hsC-RP水平下降，胰島素敏感性顯著改善。這些結果與學者應用TZD類藥物在胰島素抵抗細胞模型中的研究相似[3，4]。相關性研究表明，HOMA-IR與抵抗素、瘦素、hsC-RP呈正相關。二甲雙胍也有良好的降糖作用，并能改善胰島素敏感性，但其作用明顯弱于羅格列酮鈉。

羅格列酮鈉組IR改善優(yōu)于二甲雙胍，可能與脂肪重新分布有關。Hiroshi等[5]的研究證實，TZD類藥物治療2型糖尿病可相對減少腹內脂肪而分流到腹部皮下脂肪。關于TZD治療導致脂肪重新分布的機制，Lefebvre等[6]發(fā)現，在BMI≤30kg/m2的個體，其腹部皮下脂肪組織PPAR-γ的基因表達高于腹內脂肪組織，這可造成TZD在腹部皮下脂肪組織的作用增強，從而增強該部位的脂肪含量。腹內脂肪較皮下脂肪有更豐富的血供和神經分布，其脂溶性較皮下脂肪高2～4倍，從而能釋放更多的甘油三酯和游離脂肪酸循門脈人肝，高濃度的游離脂肪酸可造成肝臟IR、胰島素清除減少和高胰島素血癥。同時，體脂分布也影響脂肪炎癥因子的表達。

參考文獻：

[1] Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to dibetes.Nature，2001，409：307-312

[2] Kieffer TJ，Habener JF.The adipoinsular axis：effects of leptin on pancreatic beta-cells.Am J Physiol Endocinol Metab，2000，278：1-14

[3] 陳秋，夏永鵬，邱宗蔭.吡格列酮對HepG2胰島素抵抗細胞模型的藥理學評價[J].中國藥理學通報，2006，22（2）：248-251

[4] 陳秋，朱玉霞，蘇言輝. 吡格列酮對胰島素抵抗HepG2細胞胰島素受體底物表達的影響[J]. 山東醫(yī)藥，2009，49（17）：4-6

[5] Hiroshi H，Toshihide K，Yukihiro Y，et a1.Effects of pioglitazone on metabolic parameters，body fat distribution，and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes [J].Metabolism，2002，51（3）：314-317

[6] Lefebvre A M，Laville M，Vega N，et a1.Depot specific differences in adipose tissue gene expression in lean and obese subjects[J].Diabetes，1998，47（1）：98—103