封閉抗體（BA）在治療不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA）中的作用機制研究

王挺 郭莉 陳漢彪

【關(guān)鍵詞】 封閉抗體（BA）；不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA）；作用機制研究

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.106 文章編號：1004-7484（2013）-09-4880-01

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指臨床上連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，是一種常見的妊娠并發(fā)癥，其發(fā)病率為1%。[1]復發(fā)性自然流產(chǎn)病因復雜，其中40%-60%是不明原因習慣性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前認為URSA與免疫因素相關(guān)，封閉抗體（blocking antibody，BA）是維持正常妊娠的關(guān)鍵，約80%的URSA患者存在BA缺乏。[2]

封閉抗體最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤免疫中，因血清中一種IgG成分能阻抑自身淋巴細胞對癌細胞的殺傷而得名。1976年Rocklin首次將封閉抗體的缺失與妊娠聯(lián)系在一起，并確認此種封閉抗體存在于正常孕婦的血清中[3]。BA是人類白細胞抗原（HLA）、滋養(yǎng)層及淋巴細胞交叉反應抗原（TLX）等刺激母體免疫系統(tǒng)，所產(chǎn)生IgG型抗體，封閉母體淋巴細胞對培養(yǎng)的滋養(yǎng)層細胞的細胞毒作用。從而使BA可以與母胎界面上來自父系的抗原相結(jié)合，阻止母體Th細胞識別胎兒抗原后引發(fā)的對胚胎的攻擊。因此如果妊娠時母體缺乏足夠的BA，則母體會引起同種免疫識別的保護功能低下，母體免疫系統(tǒng)容易對胎兒作異物排斥，而造成流產(chǎn)，因此BA的主要作用是保護胎兒胎盤功能，使胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，妊娠得以維持的一類免疫抗體[4]。

根據(jù)RSA病因免疫學，RSA可以分為一下3種類型：①母——胎免疫識別低下型；②母——胎免疫識別過度型；③母——胎免疫識別紊亂型。其中以封閉抗體缺乏為主要特征的母——胎識別低下型最常見[3]。1981年，Taylor和Beer等創(chuàng)立了RSA主動免疫療法，開辟了RSA治療的新途徑[5]。

現(xiàn)代生殖免疫學認為，妊娠是半同種異體移植過程，胚胎所攜帶的來自父系的一半基因抗原對于母體而言屬外來非己物質(zhì)，可刺激母體的免疫系統(tǒng)，被母體免疫系統(tǒng)識別和殺傷。正常妊娠時，夫婦HLA抗原不相容，胚胎所攜帶的來自父系的一半基因抗原能刺激母體產(chǎn)生封閉抗體的，保護胚胎免受排斥，使胚胎繼續(xù)存在[6]。免疫因素引起的RSA大體可分為自身免疫型和同種免疫型兩種。自身免疫型RSA可在患者體內(nèi)檢測出自身抗體，如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗甲狀腺抗體等。同種免疫型則主要與HIA（人類白細胞抗原）相容性等有關(guān)，患者與正常生育婦女的免疫狀態(tài)不同，表現(xiàn)在體液免疫的異常及血清中缺乏封閉抗體等方面[7]。

外周血T淋巴細胞均可表達CD3+抗原，并可分為CD4+/CD8+和CD4+/CD8+兩大亞群，其中CD4+細胞屬于輔助/誘導性T淋巴細胞，介導細胞免疫，其比率增加可使母體細胞免疫功能增強，對胚胎的免疫排斥反應增強，導致妊娠不能繼續(xù)。而CD8+細胞屬于殺傷/抑制性T淋巴細胞，在妊娠婦女的免疫應答過程中起著負調(diào)節(jié)作用，它既可抑制由B淋巴細胞介導的體液免疫，也可抑制CD4+細胞介導的遲發(fā)性超敏反應及增殖反應等，從而保證胚胎半同種抗原不被排斥。

輔助T淋巴細胞Th1/Th2的調(diào)節(jié)紊亂與URSA的發(fā)生存在相關(guān)性。Th1型細胞對T淋巴細胞主導的細胞免疫有激活的作用，Th2型細胞主要介導體液免疫反應，釋放IL-6、IL-10等細胞因子。BA的封閉作用屬于體液免疫反應，正常妊娠時Th1/Th2向Th2偏移，Th1處于抑制狀態(tài)，體液免疫作用激活具有保護胚胎的作用。CD4+CD25+highTreg淋巴細胞對調(diào)節(jié)Th1/Th2向Th2偏移有重要作用。

目前認為，人類白細胞抗原組織相容性及Th1/Th2的失衡與RSA密切相關(guān)。正常妊娠時以Th2型細胞因子為主，而RSA患者血清則為Th1型細胞因子占優(yōu)勢。采用配偶淋巴細胞主動免疫治療RSA，可下調(diào)Th1型細胞因子，提高母體Th2型細胞因子，從而誘導免疫耐受。國內(nèi)外對淋巴細胞主動免疫治療RSA后妊娠成功率的報道不一。我國的彭桂元等對991例RSA患者行淋巴細胞主動免疫治療，與對照組比較，成功率及治療后的妊娠成功率均明顯提高，提示淋巴細胞主動免疫治療對RSA療效確切。

對于BA陰性的RSA患者，應用淋巴細胞主動免疫治療，能提高BA的陽性率及再次妊娠的成功率，無明顯不良反應，是一種簡單可行、經(jīng)濟的方法，患者樂于接受，具有臨床應用價值及較好的發(fā)展前景。BA檢測對指導RSA患者妊娠及對再次妊娠的結(jié)局有良好的參考價值。

參考文獻

[1] 曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：981.

[2] 丁克文，宋燕，劉娟，等.反復自然流產(chǎn)患者經(jīng)配偶淋巴細胞免疫治療后外周封閉抗體水平變化[J].中國免疫學雜志，2009，25（2）：157-158.

[3] 李大金.生殖免疫學[M].上海：復旦大學出版社，2008：149-154.

[4] 郭輝，王慶榮.反復流產(chǎn)的免疫學研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2008，16（2）：721-921.

[5] BEER A E，SEMPNINI A E，ZHU X Y，et al.Pregnancy outcome in human coup leswith recurrent spontaneous abortions：HLA antigen profiles；HLA antigen sharing；female serum HLA blocking factors；and patemal leukocyte immunization[J].Exp Clin Immunogenet，1985，2（3）：137.

[6] 陸麗華，戴鐘英.復發(fā)性流產(chǎn)的原因及治療初步探討[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2001，17（4）：213.

[7] 周毅，周敏.反復性自發(fā)流產(chǎn)與淋巴細胞主動免疫治療進展[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2003，19（2）：84-85.