IgA腎病患者腎組織病變的變化與治療及預后的關系

IgA腎病(IgAN)是最常見的慢性腎小球腎炎之一，在我國其發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的45%～54%[1,2]。據統(tǒng)計，約17%的IgAN患者將于10年內進展至終末期腎病(ESRD)，導致患者腎功能惡化的發(fā)病時危險因素包括大量蛋白尿、腎功能受損、高血壓、低蛋白血癥及高尿酸血癥[3]。IgAN臨床表現(xiàn)復雜，腎組織病理變化多樣，對治療的反應和預后也相差懸殊。如何從腎活檢病理組織學改變來預測患者預后及指導治療,一直是人們努力的方向。

IgAN牛津分類提出腎小球系膜細胞增生性病變(mesangial hypercellularity，M)、節(jié)段硬化或黏連性病變(segmental glomerulosclerosis or adhesion，S)、腎小管間質病變(tubulointerstitial lesion，T)這三個病理指標可能與疾病預后相關，而毛細血管內增生性病變(endocapillary hypercellularity，E)與免疫抑制治療關系密切[4-6]。Roberts[7]總結了13項牛津分類驗證研究后發(fā)現(xiàn),10項研究表明T病變有獨立預測價值，各有4項研究顯示M病變及S病變與預后相關，僅2項研究發(fā)現(xiàn)E病變對免疫抑制治療有反應。為了進一步闡明IgAN患者腎組織病變的變化與預后及治療的關系，本文通過觀察IgAN患者重復腎活檢腎組織病變與首次腎活檢腎組織病變的動態(tài)變化，以期回答上述問題。

對象和方法

研究對象回顧性分析1990年1月至2013年7月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院行兩次腎活檢的IgAN患者91例，其中男性46例，女性45例。腎活檢間隔時間的中位數為29月。入選標準：(1)腎活檢明確診斷為IgAN；(2)兩次腎活檢間隔時間≥6月。排除標準：(1)合并其他腎臟疾病患者(如糖尿病腎病等)；(2)排除繼發(fā)性IgAN(過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎及乙肝病毒相關性腎炎等)；(3)腎活檢組織中腎小球<10個。

觀察指標臨床數據包括性別、年齡、病程、腎活檢間隔時間、兩次腎活檢時的實驗室檢查結果，并記錄是否使用免疫抑制劑治療。免疫抑制劑治療的定義為兩次腎活檢期間，使用糖皮質激素和(或)細胞毒藥物(如嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺)治療≥6月。

相關定義由兩位病理醫(yī)師嚴格按照IgAN牛津分類所推薦的病理評分表格[4]完成每例患者兩次腎活檢標本的病理評分。所有病理評分均在PAS染色的腎組織標本上進行，但判斷腎小球毛細血管袢壞死性病變(capillary necrotizing lesion，N)需同時觀察HE、PAS、PASM-Masson染色。定義腎小球增生性病變至少滿足以下3種病變中的1種：(1)毛細血管內增生性病變(endocapillary hypercellularity，E);(2)腎小球細胞性/細胞纖維性新月體形成(cellular/fibrocellular crescent formation，C);(3)腎小球毛細血管袢壞死性病變 (capillary necrotizing lesion，N)。

分組根據患者首次腎活檢是否存在增生性病變分為增生性病變組和非增生性病變組。根據兩次腎活檢時患者臨床指標的變化分為:(1)病情好轉組：腎小球濾過率(eGFR)下降<25%，24h尿蛋白定量下降>50%，且重復腎活檢時尿蛋白定量<1 g/24h；(2)病情進展組：eGFR下降>25%且重復腎活檢時血清肌酐(SCr)>109.6 μmol/L,或24h尿蛋白定量增加>50%且重復腎活檢時尿蛋白定量>1 g/24h；(3)病情平穩(wěn)組：介于病情好轉及病情進展之間。

統(tǒng)計學分析應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。計量資料以中位數(范圍)表示，組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以率(百分比)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義,P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結 果

根據病理分組觀察病理指標的變化增生性病變組61例，非增生性病變組30例。增生性病變組患者首次腎活檢時中位尿蛋白定量1.92 g/24h、中位尿沉渣紅細胞計數 133萬/ml，均顯著高于非增生性病變組(表1)。增生性病變組中，E、C和N病變的發(fā)生率分別為44.3%(27例)、90.2%(55例)和50.8%(31例)(圖1A)。首次腎活檢后，增生性病變組患者有47例(77%)接受了免疫抑制劑治療，而非增生性病變組僅7例(23.3%)患者接受免疫抑制治療(P<0.01)，增生性病變組接受免疫抑制劑治療者明顯高于非增生性病變組(圖1B)。

表1 增生性病變組和非增生性病變組患者的臨床特征

圖1 A：增生性病變組腎小球E、C、N病變的發(fā)生率；B：增生性病變組和非增生性病變組患者免疫抑制劑使用率

增生性病變組接受免疫抑制治療的患者重復腎活檢時32例(68.1%)增生性病變消失。首次腎活檢時13例(27.7%)患者腎間質存在T1病變，但重復腎活檢時3例(6.4%)患者出現(xiàn)T2病變，19例(40.4%)患者表現(xiàn)為T1病變，腎小管間質病變呈進展趨勢。M、S病變比例在治療前后均無明顯變化。

20例伴E病變的患者，經免疫抑制劑治療后，重復腎活檢時僅3例(15%)患者仍存在E病變(P<0.01)(圖2a)，重復腎活檢時腎間質T1、T2病變比例增加(圖2b)，S病變比例無明顯變化(圖2c、3)。

45例伴C病變的患者，經免疫抑制治療后，重復腎活檢時僅11例(24.4%)患者仍存在C病變(P<0.01)(圖4a)，腎間質T1、T2病變比例增加(圖4b)，S病變比例無明顯變化(圖4c、5)。

27例伴N病變的患者，經免疫抑制劑治療后，重復腎活檢時N病變均消失(P<0.01)(圖6a)，腎間質T1、T2病變比例增加(圖6b)，S病變比例無明顯變化(圖6c、7)。

根據臨床分組觀察病理指標變化病情好轉組36例，病情平穩(wěn)組27例，病情進展組28例(表2)。首次腎活檢時三組患者的蛋白尿、尿沉渣紅細胞計數、血清白蛋白及SCr水平無差異。首次腎活檢后，病情好轉組、病情平穩(wěn)組和病情進展組分別有26例(72.2%)、17例(63.0%)和11例(39.3%)接受免疫抑制劑治療，病情好轉組使用免疫抑制劑治療者明顯多于病情進展組(表2)。

圖7 伴N病變患者免疫抑制劑治療前后組織學改變

表2病情好轉組、病情平穩(wěn)組和病情進展組患者的臨床特征

*：與病情進展組相比，P<0.01

重復腎活檢時病情好轉組、病情平穩(wěn)組和病情進展組E病變均好轉，其中病情好轉組首次腎活檢存在E病變的10例(27.8%)患者，重復腎活檢時E病變消失(P<0.01)(圖8a)。

病情好轉組26例(72.2%)患者首次腎活檢時伴C病變，重復腎活檢時僅6例(16.7%)患者仍存在C病變(P<0.01)。病情平穩(wěn)組14例(51.9%)患者首次腎活檢時伴C病變，重復腎活檢時其比例降至7.4%(2例)(P<0.01)。而病情進展組C病變比例無變化(圖8b)。

圖8 腎小球增生性病變(E、C、N)的變化

病情好轉組18例(50%)患者首次腎活檢時伴腎小球N病變，重復腎活檢時N病變均得到逆轉(P<0.01)。病情平穩(wěn)組6例(22.2%)患者首次腎活檢時伴N病變，重復腎活檢時僅1例(3.7%)患者仍存在N病變。病情進展組N病變比例無變化(圖8c)。 在病情好轉組，10例(27.8%)患者首次腎活檢時伴M病變，重復腎活檢時僅5例(13.9%)患者仍存在M病變。在病情平穩(wěn)組和病情進展組M病變比例均呈增加趨勢，但無統(tǒng)計學差異。病情進展組13例(46.4%)患者重復腎活檢時伴M病變,與病情好轉組相比，P<0.01(圖9a)。

首次腎活檢時，病情好轉組、病情平穩(wěn)組、病情進展組患者的T病變比例分別為19.4%(7例)、18.5%(5例)、28.6%(8例)，重復腎活檢時各組患者的T變比例分別增至38.9%(14例)、37%(10例)、57.1%(16例)(圖9b)。

兩次腎活檢三組間的腎小球S病變的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異，且與首次腎活檢時相比，重復腎活檢時各組患者的S病變比例均無變化(圖9c)。

圖9 腎小球M、S病變和T病變的變化

討 論

IgAN是一種常見的慢性腎小球腎炎，其臨床表現(xiàn)多樣，腎臟病理變化復雜，對治療反應及預后差異懸殊[8,9]。近年來，隨著有關IgAN發(fā)病機制、病理分型、治療及預后方面的研究不斷深入，人們逐漸意識到IgAN不是一種單一的疾病，而是一組腎臟免疫病理特征相同的臨床綜合征。本研究觀察行重復腎活檢的IgAN患者腎組織病理變化，分析其與治療及預后的關系。

IgAN腎組織病理的病變特點具有指導治療的重要意義。對于腎小球伴增生性病變(E、C、N)患者多主張予積極的免疫抑制劑治療[10,11]。存在此類病變的IgAN患者在腎活檢時尿蛋白水平高，部分患者腎功能已受損，若不予積極的免疫抑制劑治療，這些患者腎功能下降迅速，甚至快速進展至ESRD[12-14]。Tumlin等[11]觀察12例伴增生性病變的IgAN患者后發(fā)現(xiàn)，使用免疫抑制劑治療后，患者的腎功能好轉、尿蛋白明顯下降，預后優(yōu)于未使用免疫抑制治療的患者。Ferrario等[15]使用激素及環(huán)磷酰胺治療6例伴袢壞死和細胞性新月體(>20%)的IgAN患者后發(fā)現(xiàn)，這些患者的腎臟生存期較未使用免疫抑制治療者明顯延長。牛津分類研究也表明伴E病變者接受免疫抑制劑治療可能有益[4]。該研究發(fā)現(xiàn)伴E病變且未使用免疫抑制劑治療的患者eGFR下降率為-5.4±11.1 ml/(min·1.73m2)，無E病變的患者eGFR下降率為-2.6±5.1ml/(min·1.73m2)，兩者相比差異顯著，但是伴E病變且使用免疫抑制劑的患者與不伴E病變的患者之間卻無差異。Katafuchi等[16]通過702例日本IgAN患者驗證牛津分類時，雖然未發(fā)現(xiàn)E病變與免疫抑制治療及預后有關，但是該研究證實C病變與疾病預后差相關，伴C病變者經激素治療后進展至ESRD的風險下降。然而，腎小球增生性病變在免疫抑制劑治療后是如何變化的，目前國內外依然缺乏系統(tǒng)的、動態(tài)的組織形態(tài)學的觀察研究。

本研究數據表明，伴腎小球增生性病變(E、C、N)的患者更傾向于接受免疫抑制劑治療，治療后大多數增生性病變在重復腎活檢時逆轉，其中N病變可以消失。上述病理變化與臨床病情變化有很好的相關性，大部分臨床病情好轉的IgAN患者在重復腎活檢時腎小球增生性病變明顯逆轉，尤其E和N病變經治療可以消失，臨床病情進展的患者腎小球C和N病變則無好轉。Hotta等[17]觀察35例行重復腎活檢的IgAN患者后也發(fā)現(xiàn)，32例伴腎小球E、C和N病變的患者經激素治療后，其蛋白尿明顯下降、SCr水平穩(wěn)定，且重復腎活檢時腎小球增生性病變均消失。Tumlin等[11]研究發(fā)現(xiàn)12例伴腎小球增生性病變的患者在使用甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺治療后上述病變均消失。

本研究共納入了91例行重復腎活檢的IgAN患者，所有患者病理切片腎小球數目均≥10個，嚴格按照牛津分類對各個病理指標的明確定義進行病理評估，且通過病理分組、臨床分組兩個方面更為全面系統(tǒng)地評價病變變化對治療的反應及與臨床預后的關系，證實了這類腎小球增生性病變對免疫抑制劑有較好的反應，使患者臨床病情好轉，這無疑為今后基于腎臟病變特點選擇治療方案提供有力依據。但本研究為回顧性分析，這些病理指標與免疫抑制劑治療的關系及其預測疾病預后的價值，有待在前瞻性隨機對照臨床試驗中進一步驗證。

人們很早就認識到腎間質病變與IgAN患者預后的相關。2000年，D’Amico[18]分析約30篇有關IgAN預后的文章，指出相比于腎小球病變，腎間質纖維化是反映預后差最可靠指標。IgAN牛津分類指出腎小管萎縮/間質纖維化能預測疾病預后，并且后續(xù)多項大型驗證牛津分類的研究進一步證實了腎小管間質病變與預后的關系[19-22]。Lv等[23]對至今發(fā)表的16項牛津分類驗證研究結果進行Meta分析后也證實，腎小管間質病變與預后差顯著相關。本研究通過重復腎活檢再度證實腎小管間質病變是一種持續(xù)進展的病變，即使IgAN患者使用免疫抑制劑治療后臨床病情明顯好轉，腎小球增生性病變得到逆轉或改善，腎小管間質病變仍呈進行發(fā)展趨勢。

本研究結果顯示,腎小球系膜細胞增生性病變隨臨床病情好轉而減輕，隨臨床病情進展呈加重趨勢，且在重復腎活檢時，病情進展者腎小球系膜細胞增生性病變比例明顯高于病情好轉者，再度證實腎小球系膜細胞增生性病變與IgAN患者預后有關。中國牛津分類多中心驗證研究也證實，腎小球系膜細胞增生性病變能預測IgAN預后[19]。

本研究分別從病理和臨床兩個層面，對IgAN患者兩次腎活檢時腎小球節(jié)段硬化或黏連性病變的變化規(guī)律進行分析，均未發(fā)現(xiàn)該病變與免疫抑制治療及臨床病情變化的關系。表明腎小球節(jié)段硬化或黏連性病變在評估IgAN疾病進展及預后方面證據不足。

本研究通過對重復腎活檢的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn),IgAN患者腎小球增生性病變(E、C、N)經免疫抑制劑治療后大多數可以得到逆轉或改善，同時伴隨臨床病情的好轉。再次證明腎小球系膜細胞增生性病變及腎小管間質病變與疾病預后相關，腎小球節(jié)段硬化或黏連性病變與預后無關。上述結果也為指導IgAN患者基于腎臟病變特點選擇治療提供了有力依據。

1 Li LS,Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13,519 renal biopsies.Kidney Int,2004,66(3):920-923.

2 Zhou FD,Zhao MH,Zou WZ,et al.The changing spectrum of primary glomerular diseases within 15 years:a survey of 3331 patients in a single Chinese centre.Nephrol Dial Transplant,2009,24(3):870-876.

3 Le W,Liang S,Hu Y,et al.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population.Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1479-1485.

4 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society.Cattran DC,Coppo R,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations,and classification.Kidney Int,2009,76(5):534-545.

5 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society.Roberts IS,Cook HT,Troyanov S,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions,correlations,and reproducibility.Kidney Int,2009,76(5):546-556.

6 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society.Coppo R,Troyanov S,Camilla R,et al.The Oxford IgA nephropathy clinicopathological classification is valid for children as well as adults.Kidney Int,2010,77(10):921-927.

7 Roberts IS.Oxford classification of immunoglobulin A nephropathy:an update.Curr Opin Nephrol Hypertens,2013.[Epub ahead of print].

8 Wyatt RJ,Julian BA.IgA nephropathy.N Engl J Med,2013,368(25):2402-2414.

9 Geddes CC,Rauta V,Gronhagen-Riska C,et al.A tricontinental view of IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant,2003,18(8):1541-1548.

10 Mcintyre CW,Fluck RJ,Lambie SH.Steroid and cyclophosphamide therapy for IgA nephropathy associated with crescenteric change:an effective treatment.Clin Nephrol,2001,56(3):193-198.

11 Tumlin J A,Lohavichan V,Hennigar R.Crescentic,proliferative IgA nephropathy:clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide.Nephrol Dial Transplant,2003,18(7):1321-1329.

12 Bitencourt-Dias C,Bahiense-Oliveira M,Saldanha LB,et al.Comparative study of IgA nephropathy with and without crescents.Braz J Med Biol Res,2004,37(9):1373-1377.

13 Tang Z,Wu Y,Wang QW,et al.Idiopathic IgA nephropathy with diffuse crescent formation.Am J Nephrol,2002,22(5-6):480-486.

14 Hogg RJ,Silva FG,Wyatt RJ,et al.Prognostic indicators in children with IgA nephropathy--report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.Pediatr Nephrol,1994,8(1):15-20.

15 Ferrario F,Napodano P,Rastaldi MP,et al.Capillaritis in IgA nephropathy.Contrib Nephrol,1995,111:8-12.

16 Katafuchi R,Ninomiya T,Nagata M,et al.Validation study of oxford classification of IgA nephropathy:the significance of extracapillary proliferation.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(12):2806-2813.

17 Hotta O,Furuta T,Chiba S,et al.Regression of IgA nephropathy:a repeat biopsy study.Am J Kidney Dis,2002,39(3):493-502.

18 D’Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy:role of clinical and histological prognostic factors.Am J Kidney Dis,2000,36(2):227-237.

19 Zeng CH,Le W,Ni Z,et al.A multicenter application and evaluation of the oxford classification of IgA nephropathy in adult chinese patients.Am J Kidney Dis,2012,60(5):812-820.

20 Le W,Zeng CH,Liu Z,et al.Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy for pediatric patients from China.BMC Nephrol,2012,13:158.

21 El KK,Hill GS,Karras A,et al.Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy.II.Light microscopic and clinical studies.Kidney Int,2011,79(6):643-654.

22 Herzenberg AM,Fogo AB,Reich HN,et al.Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy.Kidney Int,2011,80(3):310-317.

23 Lv J,Shi S,Xu D,et al.Evaluation of the Oxford Classification of IgA Nephropathy:A Systematic Review and Meta-analysis.Am J Kidney Dis,2013.