IgA腎病牛津分類及驗證研究

IgA腎病(IgAN)是常見的慢性腎小球腎炎之一，在西方國家其發(fā)病率占原發(fā)性腎小球腎炎20%～30%[1]，亞洲人群中發(fā)病率明顯偏高，在我國IgAN的發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%[2]。既往認(rèn)為該病發(fā)展慢、預(yù)后好，但多年來研究表明，IgAN是患者進(jìn)入終末期腎病(ESRD)常見病因之一。Le等[3]對1 155例中國成人IgAN患者進(jìn)行長期預(yù)后及危險因素分析發(fā)現(xiàn),IgAN患者10年、20年腎臟累積生存率分別為83%、64%，腎活檢時大量蛋白尿、腎功能受損程度、高血壓、高尿酸血癥是疾病進(jìn)展至ESRD的獨(dú)立危險因素。免疫病理示腎小球系膜區(qū)IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積為IgAN特征性表現(xiàn)。其病理表現(xiàn)多樣，既有腎小球病變，也可伴腎小管間質(zhì)、血管的損害，且腎小球之間病變程度不一。為了尋找能夠判斷疾病預(yù)后并指導(dǎo)臨床治療的病理指標(biāo)，病理學(xué)家先后提出多種病理分類方法，主要分為半定量積分分類法[4]及單純的分級分類法[5-7]兩類，以往臨床常用的病理分類法有Lee’s分類法[6]、Hass分類法[7]。由于各分類方法對諸多病理指標(biāo)無明確定義、使用術(shù)語模糊，且未經(jīng)過重復(fù)性檢驗、缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對病理指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性及其意義一直存在爭議。上述分類法可為判斷預(yù)后提供參考，但對治療無指導(dǎo)意義，因此均未被廣泛接受。目前臨床工作中亟待一個能夠指導(dǎo)治療并對判斷預(yù)后有價值的公認(rèn)的病理分類。IgAN牛津分類是最新發(fā)表的病理分類，自提出后，世界各地的學(xué)者針對該病理分類是否能預(yù)測疾病預(yù)后的進(jìn)行驗證研究。本文就目前已發(fā)表的驗證研究結(jié)果作一綜述。

概 述

2004年由國際IgAN協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會組成的工作組發(fā)起并組織了IgAN分類系統(tǒng)研究，并于2009年發(fā)表研究結(jié)果，因該研究協(xié)作組于2005年和2008年兩次在牛津舉行會議，故稱為“IgAN牛津分類”[8，9]。該研究設(shè)計精密、嚴(yán)謹(jǐn)，共納入全球四大洲、八個國家的265例患者，其中成人206例，兒童59例，明確定義觀察的病理指標(biāo)，驗證其可重復(fù)性和可信度，著重分析如下病理指標(biāo)：系膜細(xì)胞增生積分(M)、節(jié)段腎小球硬化或黏連(S)、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生(E)、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)、細(xì)胞性或細(xì)胞纖維性新月體(C)、動脈積分(A)。通過分析上述病理指標(biāo)與患者臨床表現(xiàn)及預(yù)后間的相關(guān)性，最后提出M、E、S這三個病理指標(biāo)可能預(yù)測疾病預(yù)后[腎臟存活率和(或)腎功能下降率]，而E與免疫抑制治療關(guān)系密切。在此基礎(chǔ)上還推薦了規(guī)范的IgAN病理報告模板。

特點(diǎn)與局限性

IgAN牛津分類研究協(xié)作組的工作主要包括明確納入病例的臨床數(shù)據(jù)及病理資料的充分性(包括年齡、性別、種族等)，統(tǒng)一用于分析預(yù)后的臨床數(shù)據(jù)，同時定義病理病變及規(guī)定如何積分，測試各病理學(xué)家對同一病變積分的可重復(fù)性，分析各病理指標(biāo)的易操作性，取樣誤差的可接受性，分析與疾病預(yù)后相關(guān)的病理指標(biāo)的特點(diǎn)，最后總結(jié)出IgAN牛津分類[9]。該研究納入人群來自不同國家、不同種族(66%高加索人，27%亞洲人)、不同年齡階層(22%兒童)，結(jié)果表明入選病理指標(biāo)與患者的年齡和種族不相關(guān)，適用于大多數(shù)IgAN患者[9，10]。

盡管IgAN牛津分類自推出就被認(rèn)為是一個可靠的分類系統(tǒng)，但該研究在設(shè)計時仍存在不少缺陷[9，10]：(1)為回顧性研究，納入病例雖然多樣，但仍有一些不具代表性病例未被納入。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)腎活檢明確的IgAN，基線腎小球濾過率(eGFR)≥30 ml/(min·1.73m2)，成人基線尿蛋白定量>0.5 g/24h，兒童基線蛋白尿≥0.5 g/(24h·1.73m2)，排除基線eGFR<30 ml/(min·1.73m2)或隨訪不足12月者。對于病情輕微(尿蛋白尿定量<0.5 g/24h)及病情非常活動(如伴大量袢壞死及新月體形成)的患者均排除在外，使得新月體、袢壞死(N)等病理指標(biāo)的潛在預(yù)測價值未體現(xiàn)出來。(2)納入病例來自不同國家和中心，原始數(shù)據(jù)收集不統(tǒng)一，各實驗室檢驗方法不同，因此誤差不可避免。(3)強(qiáng)調(diào)病理指標(biāo)的可重復(fù)性、可操作性，研究中可重復(fù)性差的病理指標(biāo)均未列入最后分類，如正常腎小球比例、腎小球基膜分層、袢壞死、非纖維化皮質(zhì)區(qū)間質(zhì)炎癥浸潤的比例等。以往研究發(fā)現(xiàn)不少IgAN患者可出現(xiàn)血栓性微血管病變(TMA)，但該病理指標(biāo)未被納入牛津分類的研究中[13]。(4)該分類系統(tǒng)基于IgAN腎活檢組織的光鏡特征，而免疫熒光、電鏡的相關(guān)特征未被納入研究中。(5)該病理分類雖然提出E對免疫抑制治療有反應(yīng)[9，12]，但在預(yù)測治療效果方面仍有很多問題未解答。

驗證研究

綜上所述，牛津分類存在不少缺陷，該分類在推廣臨床使用前，應(yīng)在全球不同地區(qū)、不同種族的患者中進(jìn)行更大規(guī)模的檢驗研究，況且C、N等病變是IgAN重要的病理改變，但是牛津分類研究未能明確這些病變與預(yù)后的關(guān)系。目前已發(fā)表的牛津分類驗證研究共15個。Roberts[14]整理總結(jié)了13項牛津分類驗證研究后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究結(jié)果顯示T有獨(dú)立預(yù)測價值，但在M、E、S與預(yù)后的關(guān)系上，研究結(jié)果各不同，并且指出各驗證研究結(jié)果存在較大差異的原因可能是患者入選標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)的差異及受到免疫抑制治療的影響，各個研究均為回顧性研究，僅極少數(shù)未接受免疫抑制及細(xì)胞毒藥物治療的研究能反映IgAN自然病程。

成人患者的驗證研究牛津分類在成人患者的驗證研究共有12個(表1)，共7個研究來自亞洲地區(qū)，其中證實T能預(yù)測預(yù)后的研究有6個，4個提示M與預(yù)后差相關(guān)，有2個研究認(rèn)為C也有預(yù)測價值。在分析病理指標(biāo)與免疫抑制治療的關(guān)系后，一項研究結(jié)果顯示伴C、S者可受益于免疫抑制治療，支持E的研究有1個。納入病例數(shù)最大的是由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所發(fā)起的中國IgAN牛津分類多中心驗證研究[15]，納入了18個醫(yī)療單位的1 026名成年患者，與牛津分類研究納入人群相比，兩組患者的eGFR、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、平均動脈壓(MAP)均無顯著差異。該研究將S病變分為S1(腎小球節(jié)段硬化或黏連)和單純S(腎小球節(jié)段硬化，但不包括袢黏連)，多因素分析結(jié)果提示M、T可用于預(yù)測疾病預(yù)后，在單因素分析中單純S也與疾病預(yù)后相關(guān)。C、N也被納入分析，但未發(fā)現(xiàn)有獨(dú)立預(yù)測預(yù)后的價值，然而研究結(jié)果顯示，伴E、C、N等增生性病變的患者更傾向于接受免疫抑制治療。Katafuchi等[16]對702例日本患者的研究中也提及了C與預(yù)后的關(guān)系，在416例符合牛津分類研究的入選標(biāo)準(zhǔn)的患者中未發(fā)現(xiàn)C與腎臟預(yù)后的關(guān)系，另外的286例患者中包括了病情急性進(jìn)展的患者，經(jīng)多因素分析所有患者后發(fā)現(xiàn)，僅C和T與預(yù)后差顯著相關(guān)，還指出伴C、S病變者經(jīng)激素治療后進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險下降。亞洲的其他研究也證實T與疾病預(yù)后差密切相關(guān)，但M、E、S與預(yù)后關(guān)系存在不少差異。如中國另一項納入410例患者的單中心研究經(jīng)單因素分析認(rèn)為M1、S1、C1、T1、T2與進(jìn)展至ESRD相關(guān)，但多因素分析提示僅S與T與腎臟預(yù)后相關(guān)，伴E病變者可受益于免疫抑制治療[17]。Kataoka等[18]研究顯示M1提示預(yù)后差。韓國的另一項研究經(jīng)多因素分析認(rèn)為E能夠預(yù)測IgAN預(yù)后，單因素分析結(jié)果提示M與預(yù)后也相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)伴E、T病變的患者更傾向于接受免疫抑制治療[19]。

表1 成人IgA腎病患者牛津分類驗證研究總結(jié)——病理指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系

不同種族IgAN發(fā)病率顯著不同，雖然牛津分類研究指出入選的病理指標(biāo)與種族無關(guān)，但納入病例數(shù)少，仍需要在不同種族中進(jìn)一步驗證其預(yù)測價值。在來自北美、歐洲的5個驗證研究中，大多數(shù)認(rèn)為T、E、S與IgAN預(yù)后差相關(guān)[20-23]。Herzenberg等[20]分析了北美4個中心187例患者(24%患者腎活檢時<18歲)結(jié)果表明，S、T提示腎功能下降，大多數(shù)存在E、C者使用免疫抑制劑治療，且存在E病變者經(jīng)免疫抑制治療后腎功能下降速度明顯較未接受免疫抑制治療者慢。Alamartine等[21]在183例法國患者中也驗證了牛津分類的適用性，僅經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)T、S、E與腎臟預(yù)后相關(guān)，結(jié)果還顯示了存在M、S、T者更傾向于使用免疫抑制劑。EI等[22]的另一項研究則詳細(xì)分析S與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示78.9%患者組織病理存在S，并提示腎功能下降，同時發(fā)現(xiàn)M、E、T也與預(yù)后差有關(guān)。

臨床表現(xiàn)為腎病綜合征(NS)的IgAN少見。亞洲國家IgAN的NS發(fā)生率10%～16.7%，西方國家發(fā)生率僅5%。大部分患者腎小球病變嚴(yán)重，多伴腎小球節(jié)段硬化、新月體形成、足細(xì)胞損傷、廣泛的腎小管間質(zhì)損害[27，28]。少數(shù)患者組織病理可表現(xiàn)類似于微小病變腎病(MCD)的病理特征，這些病例是MCD型IgAN還是MCD伴IgA沉積目前仍有爭議。本文所闡述的臨床表現(xiàn)為NS的IgAN是指系膜增生性IgAN。Moriyama等[24]利用牛津分類重新評估42例日本NS型IgAN患者的組織病理并結(jié)合臨床進(jìn)行分析，結(jié)果顯示T程度輕的患者激素治療效果好，對于無激素治療的患者，eGFR低、T程度重是預(yù)后差的獨(dú)立風(fēng)險因素。Grcevska等[23]也對12例NS型的患者研究發(fā)現(xiàn)，腎臟生存率僅與T相關(guān)。

在兒童患者的驗證研究牛津分類研究表明最終入選的病理指標(biāo)與年齡不相關(guān)，也適用于兒童患者[10]。然而牛津分類研究中兒童僅占22%，以往不少研究結(jié)果顯示兒童與成人IgAN患者的組織病理特征有顯著差異[29，30]。與成人相比，兒童患者的系膜增生性病變和毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變多見，腎小管、間質(zhì)及血管病變較少[30，31]，因此牛津分類是否真的適用于兒童患者還有待擴(kuò)大患者樣本量進(jìn)一步證實。

Le等[32]對中國7個腎臟病臨床中心的218例兒童患者的組織病理進(jìn)行牛津分類的驗證研究，該組患者與牛津分類研究的兒童患者相似。在單因素分析模型中S、T與腎臟預(yù)后相關(guān)，多因素分析提示僅T提示預(yù)后差，分析各病理指標(biāo)與免疫抑制治療的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)存在C者使用免疫抑制治療。Shima等[33]分析了161例日本兒童患者，以進(jìn)入CKD 3期作為隨訪終點(diǎn)，單因素分析結(jié)果提示M、E、T、新月體比例>30%是預(yù)測腎臟預(yù)后的指標(biāo)，多因素分析結(jié)果提示僅M、T、新月體比例>30%有意義。Edstrom等[34]在瑞士患兒中的研究發(fā)現(xiàn)M>0.5、E和T>25%均提示預(yù)后差，C和腎小球球性硬化也提示了預(yù)后不良，并且存在E、C者多數(shù)采用免疫抑制治療。上述研究結(jié)果顯示，T是預(yù)測兒童患者疾病預(yù)后的有力指標(biāo)，而M、E、S、C與預(yù)后關(guān)系在不同模型中結(jié)果不同，存在E、C者可能更傾向于使用免疫抑制治療(表2)。

表2 兒童IgA腎病患者牛津分類驗證研究總結(jié)——病理指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系

免疫病理指標(biāo)與牛津分類的關(guān)系IgAN牛津分類提出的病理指標(biāo)均為光鏡下特征，而免疫病理、超微結(jié)構(gòu)的指標(biāo)則未提及。D’Amico[35]分析了以往23個臨床病理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有1/3病例可見IgA血管袢沉積，伴IgG沉積也是常見表現(xiàn)。IgA血管袢沉積和伴IgG沉積與臨床預(yù)后差有一定關(guān)系，但熒光指標(biāo)能否獨(dú)立于其他病理指標(biāo)并預(yù)測疾病預(yù)后仍不清楚。Bellur等[36]將牛津分類研究納入的211例患者的熒光表現(xiàn)與M、E、S、T的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IgA血管袢沉積和伴 IgG沉積與M高及E重相關(guān)，但I(xiàn)gA血管袢沉積與C無關(guān)，提示了這些免疫病理特點(diǎn)與IgAN增生性病變有關(guān)，多因素分析結(jié)果提示IgA沉積部位及伴IgG沉積與腎功能不全或進(jìn)展至ESRD無明確相關(guān)性，然而這些患者更傾向于接受免疫抑制治療。雖然無充分證據(jù)顯示熒光病理需被納入到牛津分類中，但腎活檢病理報告應(yīng)顯示是否伴IgG陽性及IgA沉積部位。

小結(jié)：IgAN牛津分類較以往的病理分類有實質(zhì)性不同，包括明確定義病理術(shù)語、組織學(xué)積分方法及病理診斷報告模式等，提出了新的積分系統(tǒng)，目的在于發(fā)現(xiàn)可重復(fù)性好、可信度高且能預(yù)測疾病預(yù)后的病理指標(biāo)指導(dǎo)臨床診治，推動了目前IgAN病理分類研究的進(jìn)展?；仡櫼寻l(fā)表的驗證研究發(fā)現(xiàn)，T是能預(yù)測IgAN預(yù)后的強(qiáng)有力的病理指標(biāo)，但對于M、E、S的預(yù)測價值仍有爭議，部分研究納入了病情急性進(jìn)展的患者后發(fā)現(xiàn)C與預(yù)后相關(guān)，且伴E、C、N增生性病變的患者臨床上傾向于使用免疫抑制劑治療，甚至有兩個研究指出伴E、C病變的患者在接受免疫抑制治療后預(yù)后優(yōu)于未接受免疫抑制治療者。然而所有的已經(jīng)發(fā)表的牛津分類驗證研究均為回顧性分析，只能間接反映組織學(xué)指標(biāo)可以被用于指導(dǎo)臨床治療，今后的研究重點(diǎn)是在前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗中確定這些病理指標(biāo)與治療的關(guān)系及其預(yù)測疾病預(yù)后的價值。

1 Stratta P,Segoloni GP,Canavese C,et al.Incidence of biopsy-proven primary glomerulonephritis in an Italian province.Am J Kidney Dis,1996,27(5):631-639.

2 Li LS,Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13,519 renal biopsies.Kidney Int,2004,66(3):920-923.

3 Le W,Liang S,Hu Y,et al.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population.Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1479-1485.

4 Katafuchi R,Kiyoshi Y,Oh Y,et al.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy:its usefulness and limitation.Clin Nephrol,1998,49(1):1-8.

5 Goto M,Wakai K,Kawamura T,et al.A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy:a nationwide 10-year prospective cohort study.Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3068-3074.

6 Lee SM,Rao VM,Franklin WA,et al.IgA nephropathy:morphologic predictors of progressive renal disease.Hum Pathol,1982,13(4):314-322.

7 Haas M.Histologic subclassification of IgA nephropathy:a clinicopathologic study of 244 cases.Am J Kidney Dis,1997,29(6):829-842.

8 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society,Roberts IS,Cook HT,Troyanov S,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions,correlations,and reproducibility.Kidney Int,2009,76(5):546-556.

9 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society,Cattran DC,Coppo R,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations,and classification.Kidney Int,2009,76(5):534-545.

10 Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society,Coppo R,Troyanov S,Camilla R,et al.The Oxford IgA nephropathy clinicopathological classification is valid for children as well as adults.Kidney Int,2010,77(10):921-927.

11 Mubarak M.Nomenclature of the Oxford classification of IgA nephropathy:do we need to be careful? Kidney Int,2010,77(1):74,author reply 74-75.

12 Eitner F,Floege J.Glomerular disease:the Oxford classification--predicting progression of IgAN.Nat Rev Nephrol,2009,5(10):557-559.

13 Hill GS,Nochy D,El Karoui K.Comments on the Oxford classification of IgA nephropathy.Kidney Int,2009,76(11):1207,author reply 1207.

14 Roberts IS.Oxford classification of immunoglobulin A nephropathy:an update.Curr Opin Nephrol Hypertens,2013.

15 Zeng CH,Le W,Ni Z,et al.A multicenter application and evaluation of the oxford classification of IgA nephropathy in adult chinese patients.Am J Kidney Dis,2012,60(5):812-820.

16 Katafuchi R,Ninomiya T,Nagata M,et al.Validation study of oxford classification of IgA nephropathy:the significance of extracapillary proliferation.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(12):2806-2813.

17 Shi SF,Wang SX,Jiang L,et al.Pathologic predictors of renal outcome and therapeutic efficacy in IgA nephropathy:validation of the oxford classification.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(9):2175-2184.

18 Kataoka H,Ohara M,Shibui K,et al.Overweight and obesity accelerate the progression of IgA nephropathy:prognostic utility of a combination of BMI and histopathological parameters.Clin Exp Nephrol,2012,16(5):706-712.

19 Lee H,Yi SH,Seo MS,et al.Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy:a single-center study in Korean adults.Korean J Intern Med,2012,27(3):293-300.

20 Herzenberg AM,Fogo AB,Reich HN,et al.Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy.Kidney Int,2011,80(3):310-317.

21 Alamartine E,Sauron C,Laurent B,et al.The use of the Oxford classification of IgA nephropathy to predict renal survival.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(10):2384-2388.

22 El Karoui K,Hill GS,Karras A,et al.Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy.II.Light microscopic and clinical studies.Kidney Int,2011,79(6):643-654.

23 Grcevska L,Ristovska V,Nikolov V,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:single centre experience.Prilozi,2010,31(2):7-16.

24 Moriyama T,Nakayama K,Iwasaki C,et al.Severity of nephrotic IgA nephropathy according to the Oxford classification.Int Urol Nephrol,2012,44(4):1177-1184.

25 Kang SH,Choi SR,Park HS,et al.The Oxford classification as a predictor of prognosis in patients with IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant,2012,27(1):252-258.

26 Yau T,Korbet SM,Schwartz MM,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:a retrospective analysis.Am J Nephrol,2011,34(5):435-444.

27 Fukushi K,Yamabe H,Ozawa K,et al.Clinico-pathological evaluation of IgA nephropathy associated with nephrotic syndrome.Nihon Jinzo Gakkai Shi,1988,30(3):247-251.

28 鮑浩,黎磊石,劉志紅,等.不同類型IgA腎病的臨床病理比較.腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(5):409-415.

29 Okada K,Funai M,Kawakami K,et al.IgA nephropathy in Japanese children and adults:a comparative study of clinicopathological features.Am J Nephrol,1990,10(3):191-197.

30 Haas M,Rahman MH,Cohn RA,et al.IgA nephropathy in children and adults:comparison of histologic features and clinical outcomes.Nephrol Dial Transplant,2008,23(8):2537-2545.

31 Yamamoto R,Nagasawa Y.Pathology:Oxford IgA nephropathy classification:valid for children? Nat Rev Nephrol,2010,6(11):638-639.

32 Le W,Zeng CH,Liu Z,et al.Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy for pediatric patients from China.BMC Nephrol,2012,13:158.

33 Shima Y,Nakanishi K,Hama T,et al.Validity of the Oxford classification of IgA nephropathy in children.Pediatr Nephrol,2012,27(5):783-792.

34 Edstr?m Halling S,S?derberg MP,Berg UB.Predictors of outcome in paediatric IgA nephropathy with regard to clinical and histopathological variables (Oxford classification).Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):715-722.

35 D’Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome.Semin Nephrol,2004,24(3):179-196.

36 Bellur SS,Troyanov S,Cook HT,et al.Immunostaining findings in IgA nephropathy:correlation with histology and clinical outcome in the Oxford classification patient cohort.Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2533-2536.