促甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體與分化型甲狀腺癌的關(guān)系研究

黃 婷，李衛(wèi)星，張 麗

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的病癥,流行病學(xué)調(diào)查顯示一般人群甲狀腺可觸及結(jié)節(jié)的檢出率約5%,隨著超聲檢查的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)在人群中的檢出率逐年上升，可高達(dá)67%，其中惡性占5%～10%[1]。對結(jié)節(jié)性質(zhì)進(jìn)行初步判斷以決定是否手術(shù)治療是每一個醫(yī)生經(jīng)常面臨的問題。目前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性主要依靠彩色超聲多普勒檢查、同位素掃描、細(xì)針穿刺抽吸活檢、患者的病史和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等，而甲狀腺相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查與結(jié)節(jié)良惡性之間的關(guān)聯(lián)尚未引起臨床醫(yī)生的足夠關(guān)注。

促甲狀腺激素(TSH)是一種刺激甲狀腺生長的重要激素，它反映甲狀腺功能情況。有文獻(xiàn)報(bào)道TSH升高可作為甲狀腺癌篩查的重要預(yù)警信號[2-3]。血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是重要的抗甲狀腺自身抗體，其異常增高常見于橋本病(HD)等自身免疫性甲狀腺疾病，然而臨床上亦可見于并不伴有HD的分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺腺瘤(TA)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(NG)等疾病。本研究回顧性分析就診于我院并行手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清TSH、TgAb、TPOAb水平與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)系，探討其預(yù)測DTC的可行性及臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2011年12月在我院首次行手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者400例為研究對象，術(shù)前檢測血清TSH、TgAb、TPOAb水平，并行甲狀腺、頸部多普勒超聲檢查,術(shù)后所有切除標(biāo)本常規(guī)行病理學(xué)檢查；術(shù)后病理學(xué)明確診斷為DTC 200例和良性甲狀腺結(jié)節(jié)200例。為避免體內(nèi)TSH、TgAb、TPOAb水平受其他因素的影響，同時排除：既往有甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退病史、亞急性甲狀腺炎或HD病史、術(shù)前口服甲狀腺治療藥物的患者。DTC組患者中男44例、女156例，平均年齡(47.3±14.1)歲；良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者中男41例、女159例，平均年齡(49.7±12.5)歲。兩組性別及年齡具有均衡性。

1.2 方法 (1)患者的一般情況(性別、年齡、民族、家族遺傳史、頭頸部照射史)；(2)術(shù)前甲狀腺超聲描述(結(jié)節(jié)的大小、數(shù)目、血流及鈣化)；(3)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查：三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH、TgAb、TPOAb。以上指標(biāo)均為本院核醫(yī)學(xué)科的檢測結(jié)果。TSH參考范圍為0.27～4.20 mU/L；TPOAb參考范圍為0～34 mU/L；TgAb參考范圍為0～155 mU/L，檢測方法為化學(xué)發(fā)光法。(4)術(shù)后病理學(xué)報(bào)告，包括病理分型及包膜浸潤；(5)手術(shù)記錄：有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)的數(shù)目、大小及位置)，有無周圍組織的浸潤，有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以〔M(QR)〕表示，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Logistic回歸分析評估血清TgAb及TSH水平與DTC的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TSH水平比較 DTC組血清TSH水平為2.95(2.22)mU/L，較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的1.92(1.68)mU/L升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.52,P<0.01)。

根據(jù)血清TSH參考范圍，按照TSH<0.27 mU/L、0.27～4.20 mU/L、>4.20 mU/L分為降低、正常、升高。DTC組患者TSH升高40例、正常155例、降低5例，良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者TSH升高17例、正常170例、降低13例，兩組患者TSH水平分布情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-3.673,P<0.001)。

2.2 兩組患者血清TgAb、TPOAb水平比較 DTC組血清TgAb水平為154(48)mU/L，較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的35(14)mU/L升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.35,P=0.019)；DTC組血清TPOAb水平為51(17)mU/L，與良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的33(13)mU/L比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.916,P>0.05)。

根據(jù)血清TgAb參考范圍，按照TgAb≤115 mU/L、>115 mU/L分為陰性和陽性。DTC組患者TgAb陽性34例(17.0%)、陰性166例(73.0%)，良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者TgAb陽性9例(4.5%)、陰性191例(95.5%)，兩組TgAb陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.56，P<0.01)。

2.3 血清TgAb及TSH水平與DTC相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)評估 單因素分析結(jié)果顯示，TgAb陽性〔β=1.49,OR=4.46,P<0.01，95%CI(2.15，9.23)〕、TSH升高〔β=0.95,OR=2.58，P<0.01，95%CI(1.41，4.74)〕與DTC相關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清TgAb陽性〔β=1.92,OR=6.82,P<0.01，95%CI(2.96，15.73)〕、TSH升高〔β=0.88,OR=2.42,P<0.01，95%CI(1.24，4.72)〕進(jìn)入回歸模型。

2.4 血清TSH、TgAb及TPOAb水平與DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 200例DTC患者中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TSH水平較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TgAb及TPOAb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移DTC患者TSH、TgAb、TPOAb水平比較〔M(QR),mU/L〕

Table1 Comparison of TSH，TgAb and TPOAb levels in DTC patients with or without lymph node metastasis

組別例數(shù)TSHTgAbTPOAb淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 24 2.95(2.22)154(48)51(17)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1762.66(1.98)115(44)45(15)Z值-6.11-1.27-1.86P值 0.00 0.21 0.06

注：TSH=促甲狀腺激素，TgAb=甲狀腺球蛋白抗體，TPOAb=甲狀腺過氧化物酶抗體

3 討論

超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，大部分進(jìn)展緩慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些組織學(xué)亞型的DTC容易發(fā)生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高、預(yù)后相對較差。所以對于甲狀腺癌的早期篩查、早期診斷意義重大。目前在評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)方面，細(xì)針穿刺抽吸活檢術(shù)及超聲檢查等手段均發(fā)揮了重要作用,但會受操作者水平、結(jié)節(jié)大小及結(jié)節(jié)位置等因素影響，具有一定的局限性。

TSH是一種刺激甲狀腺生長的重要激素，它反映甲狀腺功能情況。在甲狀腺癌診療指南中，TSH 被作為首選檢查，若TSH水平降低，說明甲狀腺結(jié)節(jié)有功能，而有功能的結(jié)節(jié)惡性可能性較小。本研究通過對兩組TSH水平統(tǒng)計(jì)分析顯示，DTC組血清TSH水平較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高，且DTC組TSH水平升高者較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組增加，多因素Logistic回歸分析也顯示血清TSH升高是DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有許多證據(jù)支持本研究的結(jié)果，提出升高的血清TSH水平可為更早地發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性腫瘤提供依據(jù)[2-4]。Boelaert等[2]的研究表明TSH水平增高會使甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加,Haymart等[3]通過對843例甲狀腺疾病患者血清TSH水平進(jìn)行由低到高分段研究，發(fā)現(xiàn)隨著血清TSH水平升高，患甲狀腺癌的比例也逐漸增高,盡管這些觀察結(jié)果的內(nèi)在機(jī)制尚不能被完全解釋，但大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察的結(jié)果都贊同這一觀點(diǎn)[5-6]。因此，推斷血清TSH水平升高可能是DTC的預(yù)測因子。

TgAb與TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的標(biāo)記物。TgAb是甲狀腺濾泡內(nèi)的甲狀腺球蛋白(Tg)進(jìn)入血液后產(chǎn)生的抗體，主要為IgG，具有高度免疫特異性，可以和甲狀腺球蛋白結(jié)合，并能與K細(xì)胞結(jié)合，通過Fc受體與結(jié)合抗體之間相互作用激活自然殺傷(NK)細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。分泌TgAb的B淋巴細(xì)胞主要存在于甲狀腺內(nèi)，當(dāng)甲狀腺內(nèi)TgAb積累至一定濃度時，不僅Tg分解增加，也可導(dǎo)致其他與Tg無關(guān)的蛋白發(fā)生水解，從而可能造成全身性的蛋白分解作用增強(qiáng)及組織損害[4,7]。TPOAb是甲狀腺濾泡上皮頂端細(xì)胞膜上的甲狀腺過氧化物酶(TPO)在甲狀腺組織發(fā)生病變時刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體，可對甲狀腺造成免疫性損害。TPOAb還可以通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(CDC)造成甲狀腺細(xì)胞的直接損害。TgAb和TPOAb增高常見于HD等自身免疫性甲狀腺疾病。本研究通過對兩組TgAb及TPOAb水平統(tǒng)計(jì)分析顯示，DTC組血清TgAb水平較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高，且DTC組TgAb陽性率較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組升高，多因素Logistic回歸分析也發(fā)現(xiàn)其是DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而TPOAb兩組間比較無差異。支持該觀點(diǎn)的國內(nèi)外許多研究結(jié)果認(rèn)為TgAb水平升高是甲狀腺癌的預(yù)測因子[7]，Spencer[8]認(rèn)為血清TgAb可作為DTC監(jiān)測指標(biāo)。因此，可以推斷血清TgAb陽性也可作為DTC的一個重要預(yù)測因子。而TPOAb作為HD的特異性抗體，本研究結(jié)果顯示TPOAb水平與DTC無相關(guān)性，而Larson等[9]認(rèn)為HD患者合并甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究與該觀點(diǎn)仍存在差異，血清TPOAb水平與DTC的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DTC患者(尤其是>45歲者)復(fù)發(fā)率增高和生存率降低的危險(xiǎn)因素[10]。20%～90%的DTC患者在確診時即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū)。28%～33%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時未被發(fā)現(xiàn)，而是在預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后得到診斷，并因此改變了DTC的分期和術(shù)后處理方案[11]。血清TSH水平升高可能與DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

綜上所述，血清TSH、TgAb水平對良性甲狀腺結(jié)節(jié)及DTC的鑒別有一定的臨床價(jià)值，其升高可作為DTC的重要危險(xiǎn)因素，并可為結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病患者定期隨訪、早期診斷及干預(yù)提供指導(dǎo)。本研究為回顧性研究，且病例數(shù)有限，樣本的選擇可能存在一定的偏倚，因此，血清TSH、TgAb水平是否可作為DTC篩查的預(yù)測指標(biāo)尚需大樣本前瞻性試驗(yàn)研究證實(shí)。

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