維持性血液透析患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)因素分析

白成麗，孫蔚明，郭一丹

心血管疾病是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PHT)作為心血管疾病表現(xiàn)之一，是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。目前，MHD并發(fā)PHT的機(jī)制仍不清楚，本研究旨在觀察長(zhǎng)期MHD人群中PHT的發(fā)生率及PHT發(fā)病影響因素，以期對(duì)MHD患者進(jìn)行早期干預(yù)，提高其生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008—2012年在我科透析中心行MHD的終末期腎臟疾病(ESRD)患者84例，且診斷明確、資料完整；所有患者以動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血管通路，血液透析時(shí)間在1年以上；均接受過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖檢查，并測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)。排除其他引起PHT的基礎(chǔ)疾病，包括各種先天性心臟病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺病、肺間質(zhì)病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、小血管炎等自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細(xì)記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、原發(fā)病、透析齡、每周平均透析間期體質(zhì)量增加的相對(duì)值(體質(zhì)量增加的絕對(duì)值/干體質(zhì)量×100%)、透析前收縮壓和舒張壓、血紅蛋白(Hb)、血漿清蛋白(ALB)、甲狀旁腺激素(iPTH)。所有資料為心臟彩超檢查同期數(shù)據(jù)，其中透析間期體質(zhì)量增加的相對(duì)值、透析前血壓為近1個(gè)月的平均值。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查和PHT的評(píng)估 超聲心動(dòng)圖檢查使用Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷儀，測(cè)量左心室收縮末期容積和舒張末期容積，得出左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、(于心尖四腔位測(cè)量)舒張?jiān)缙诤褪鎻埻砥谧畲笱魉俣戎?E/A)，并測(cè)量PASP、心瓣膜鈣化等情況。PASP參照美國(guó)心臟超聲協(xié)會(huì)右心檢測(cè)指南(簡(jiǎn)稱指南)[3]，使用連續(xù)多普勒超聲心動(dòng)圖，經(jīng)Bernoulli公式計(jì)算：PASP=4×右房室瓣反流峰值速度2+右房壓(根據(jù)下腔靜脈和吸氣變化率估計(jì))。根據(jù)指南，將PASP>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)定義為PHT。PHT可分為輕、中、重度：PASP 35～45 mm Hg為輕度；PASP 46～60 mm Hg為中度；PASP>60 mm Hg為重度。

1.2.3 方法 根據(jù)患者是否合并PHT，分為MHD合并PHT組(PHT組)和MHD不合并PHT組(非PHT組)，比較兩組患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及心臟超聲檢查指標(biāo)；然后比較不同透析齡、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)(按照歐洲心臟病協(xié)會(huì)2004年P(guān)HT診斷和治療指南中NYHA/WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)：日?；顒?dòng)不受限制，日常體力活動(dòng)不引起呼吸困難加重、疲乏、胸痛或者暈厥，定義為無(wú)癥狀；Ⅱ級(jí)及以上定義為呼吸困難)的患者PHT發(fā)生率及PASP；并分析MHD患者發(fā)生PHT的相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查 84例MHD患者中，男41例，女43例；平均(67.4±13.4)歲；并發(fā)PHT者36例(42.9%)。PHT組患者透析齡、Hb水平與非PHT組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組性別構(gòu)成、年齡、透析間期體質(zhì)量增加的相對(duì)值、透析前收縮壓及舒張壓、血ALB及iPTH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 不同透析齡、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)的患者PHT發(fā)生率及PASP比較 不同透析齡組MHD患者PHT發(fā)生率及PASP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中透析齡>5年組PHT發(fā)生率及PASP與透析齡<2年組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而透析齡>5年組與2～5年組比較，透析齡2～5年組與<2年組比較，PHT發(fā)生率及PASP間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。原發(fā)病為糖尿病的MHD患者PHT發(fā)生率及PASP與非糖尿病患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有呼吸困難的MHD患者PHT發(fā)生率及PASP與無(wú)癥狀者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 心臟超聲檢查指標(biāo) PHT組患者PASP、左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、主肺動(dòng)脈內(nèi)徑、右房?jī)?nèi)徑、LVEF及LVEF<50%、E/A>1、瓣膜鈣化比例與非PHT組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表1 PHT組與非PHT組患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

注：Hb=血紅蛋白，ALB=清蛋白，iPTH=甲狀旁腺激素，PHT=肺動(dòng)脈高壓；*為χ2值

表3 PHT組與非PHT組心臟超聲檢查指標(biāo)比較

注：LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)，E/A=舒張?jiān)缙诤褪鎻埻砥谧畲笱魉俣戎龋?為χ2值

2.4 MHD并發(fā)PHT的相關(guān)因素分析 將單因素統(tǒng)計(jì)分析得到的對(duì)PHT發(fā)生、發(fā)展可能有影響的因素，即透析齡、Hb、瓣膜鈣化、LVEF、E/A作為自變量，PASP為因變量(見(jiàn)表4)，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Hb、瓣膜鈣化、E/A與MHD并發(fā)PHT有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表2 不同透析齡、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)的患者PHT發(fā)生率及PASP比較

Table2 Comparison of the frequency of PHT and PASP in patients with different duration of dialysis，with and without diabetes mellitus，with and without dyspnea

例數(shù)PHT〔n(%)〕PASP(mmHg)透析齡(年) <235 9(25.7) 32.8±10.2 2～52411(45.8) 39.6±17.5 >52516(64.0)*43.0±18.1* 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值8.853.55△ P值0.010.03 原發(fā)病 糖尿病3115(48.4)38.2±14.8 非糖尿病5321(39.6)37.5±16.1 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值0.610.20▲ P值0.430.84 臨床表現(xiàn) 有呼吸困難5027(54.0)41.0±17.0 無(wú)癥狀34 9(26.5) 33.0±11.9 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值6.26-2.55▲ P值0.01 0.01

注：PASP=肺動(dòng)脈收縮壓；與<2年組比較，*P<0.05；△為F值，▲為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表4 MHD并發(fā)PHT相關(guān)因素Logistic回歸分析賦值

表5 MHD并發(fā)PHT相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

PHT在MHD人群中有很高的發(fā)生率，以心臟超聲作為PHT檢測(cè)手段，其發(fā)生率國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為18.8%～68.8%[4-5]，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道為25.2%～35.3%[6-7]，以右心導(dǎo)管測(cè)壓作為檢測(cè)手段，其發(fā)生率可高達(dá)77.0%[8]。本研究以心臟超聲作為PHT診斷方法，發(fā)現(xiàn)MHD患者中PHT發(fā)生率為42.9%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相似?？紤]本研究為回顧性分析，臨床上有呼吸困難表現(xiàn)的患者往往進(jìn)行了心臟超聲檢測(cè)而更多地被納入研究——本研究84例MHD患者中有呼吸困難表現(xiàn)者50例，占59.5%，而有呼吸困難者PHT發(fā)生率顯著高于無(wú)癥狀者(54.0%與26.5%)，故使研究對(duì)象整體PHT發(fā)生率較高。

MHD患者PHT發(fā)生的病因仍不清楚，推測(cè)多種因素參與PHT的發(fā)生和發(fā)展。PHT作為一種嚴(yán)重的、進(jìn)展性的肺血管疾病，通常伴發(fā)貧血、容量負(fù)荷過(guò)多、左室舒張功能障礙、激素和代謝異常[9]，而上述情況在MHD中普遍存在。因此不難理解隨著透析病程的逐漸延長(zhǎng)，各種因素持續(xù)作用，PHT發(fā)生率逐漸升高。盡管?chē)?guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道多顯示PHT發(fā)生與透析齡無(wú)關(guān)[6-7]，但本研究發(fā)現(xiàn)透析齡>5年者PHT發(fā)生率(64.0%)較透析<2年者(25.7%)顯著升高，與Oygar等[10]報(bào)道一致。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)透析齡相關(guān)PHT發(fā)生率的報(bào)道，尚需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

MHD患者因貧血、透析間期容量負(fù)荷增加導(dǎo)致心臟高動(dòng)力血液循環(huán)，同時(shí)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的使用造成明顯左向右分流，并且隨著時(shí)間的推移分流量增加，心輸出量升高最終超過(guò)肺循環(huán)的調(diào)節(jié)能力，使肺血管解剖及功能發(fā)生改變，導(dǎo)致PHT的發(fā)生。Havlucu等[11]對(duì)透析前期和透析后PHT患者隨訪7.5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)透析前期患者肺動(dòng)脈壓有升高趨勢(shì)，而短期規(guī)律血液透析后肺動(dòng)脈壓明顯下降，認(rèn)為與透析后貧血改善、容量負(fù)荷下降等因素有關(guān)。本研究入選的患者均使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血管通路，透析時(shí)間均在1年以上，未發(fā)現(xiàn)透析間期體質(zhì)量增加、透析前血壓與PHT發(fā)生相關(guān)，而PHT組Hb水平顯著低于非PHT組，回歸分析也顯示Hb降低與PHT的發(fā)生有關(guān)，考慮貧血使心輸出量代償性增加，從而促進(jìn)了PHT的發(fā)生。

MHD患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致肺血管鈣化、肺毛細(xì)血管僵硬度增加，可能是MHD并發(fā)PHT的原因之一。Floege等[12]研究過(guò)量的iPTH在慢性腎衰竭實(shí)驗(yàn)狗肺血管鈣化發(fā)生中的作用，提出右心室功能異常由PHT所致，而PHT繼發(fā)于肺血管鈣化。本研究比較了PHT組和非PHT組患者血iPTH水平以及心瓣膜鈣化發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組血iPTH水平無(wú)顯著差異，但PHT組心瓣膜鈣化發(fā)生率較非PHT組顯著升高，回歸分析顯示瓣膜鈣化是MHD患者并發(fā)PHT的相關(guān)因素。兩項(xiàng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)產(chǎn)生了不一致的結(jié)果，考慮同目前活性維生素D3在臨床廣泛使用、血iPTH水平呈現(xiàn)較大波動(dòng)有關(guān)。我們認(rèn)為心臟超聲提示心瓣膜鈣化情況較血iPTH水平能更好地反映繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生，但尚需進(jìn)一步相關(guān)研究證實(shí)。

目前認(rèn)為血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損傷在PHT發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。炎癥、缺氧、血流剪切力、遺傳易患者接觸某些藥物或病毒、內(nèi)皮細(xì)胞基因突變等因素可使肺血管內(nèi)皮組織受損，引起血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑比例失衡[10]，如一氧化氮(NO)/內(nèi)皮素1(ET-1)比例失衡[13]，從而導(dǎo)致PHT發(fā)生。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)MHD中糖尿病患者較非糖尿病患者PHT發(fā)生率高，因內(nèi)皮功能失調(diào)廣泛存在于糖尿病患者中[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)病為糖尿病的MHD患者PHT發(fā)生率與非糖尿病組比較無(wú)顯著差異(48.4%與39.6%)，考慮PHT發(fā)生為多因素共同作用的結(jié)果，內(nèi)皮功能失調(diào)僅為其中之一。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)PHT組與非PHT組在左心室收縮功能(LVEF)和舒張功能(E/A)方面具有顯著差異，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[6,16]；同時(shí)回歸分析顯示，左室舒張功能減退(E/A>1)可能與MHD發(fā)生PHT相關(guān)，推測(cè)可能因左室舒張功能減退使左心房壓力升高，進(jìn)而促進(jìn)PHT的進(jìn)展。

MHD患者并發(fā)PHT起病較隱匿，而且其臨床表現(xiàn)常被基礎(chǔ)疾病所掩蓋，易被忽視。據(jù)統(tǒng)計(jì)，21%的ESRD患者在無(wú)明顯心肺疾病表現(xiàn)時(shí)就存在PHT[17-18]。本研究中無(wú)癥狀的MHD患者PHT發(fā)生率高達(dá)26.5%。因此對(duì)MHD人群定期進(jìn)行多普勒超聲心動(dòng)圖評(píng)估PHT的發(fā)生，并盡早干預(yù)貧血、轉(zhuǎn)移性鈣化等可能的影響因素，對(duì)改善透析患者生存預(yù)后有著重要意義。

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