多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀治療老年糖尿病合并高脂血癥療效及安全性的臨床觀察

張劍江 楊軍 余晶波 李鶯 陳英 王紅霞

●臨床研究

多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀治療老年糖尿病合并高脂血癥療效及安全性的臨床觀察

張劍江 楊軍 余晶波 李鶯 陳英 王紅霞

目的 探討多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀對(duì)老年（≥80歲）糖尿病合并高脂血癥患者的降脂療效及安全性。方法選擇確診糖尿病合并高脂血癥的老年患者64例，分成兩組，每組32例。聯(lián)合治療組采用多廿烷醇10mg聯(lián)合阿托伐他汀10mg治療，對(duì)照組單純采用阿托伐他汀20mg治療。治療16周后比較兩組治療前后血脂、肝腎功能和肌酸激酶的變化。結(jié)果 聯(lián)合治療組降低TC、LDL-C、TG優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．01）。聯(lián)合治療組總有效率為96．875%，阿托伐他汀組總有效率為71．875%，兩組療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）,不良反應(yīng)均較輕微，不需停藥。結(jié)論 多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀的降脂效果優(yōu)于常規(guī)劑量阿托伐他汀，安全性和耐受性好，適用于老年糖尿病合并高脂血癥患者。

多廿烷醇 阿托伐他汀 老年患者 糖尿病 高脂血癥

老年患者是心腦血管疾病的高發(fā)人群，糖尿病合并高脂血癥大大增加了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)脂是心腦血管疾病治療的核心策略。他汀類藥物是應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，但在老年患者中應(yīng)用的療效及安全性存在很大爭(zhēng)議[1-2]。多廿烷醇是從古巴西部甘蔗蠟中提取有效成份制成的含有8種脂肪醇的純天然生物制劑，是一種新型調(diào)脂藥，可抑制膽固醇合成及提高LDL的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，短期和長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性和安全性均良好[3]。國外研究發(fā)現(xiàn)，多廿烷醇5～20mg/d能有效改善糖尿病脂代謝紊亂患者的血脂狀況[4]。但關(guān)于高齡患者的研究報(bào)道較少，本研究通過對(duì)糖尿病合并高脂血癥的老年患者進(jìn)行隨訪觀察，探討多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇我院老年科2010-06—2012-12住院確診的糖尿病合并高脂血癥患者64例，其中男52例，女12例，年齡 80～97（86.3±5.9）歲 。糖尿病診斷參照2010版美國糖尿病協(xié)會(huì)ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，高脂血癥診斷參照中國成人血脂異常防治指南標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶升高，對(duì)他汀類藥物或多廿烷醇過敏，因感染和藥物引起的高脂血癥及純合子型高脂血癥者。入選對(duì)象采用完全隨機(jī)分組，分為多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀組（聯(lián)合治療組）與常規(guī)劑量阿托伐他汀組（對(duì)照組），每組32例。此臨床研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者充分告知試驗(yàn)相關(guān)事項(xiàng)并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2 治療方法 聯(lián)合治療組口服多廿烷醇（古巴拉哈瓦那達(dá)爾瑪實(shí)驗(yàn)室有限公司，商品名：?jiǎn)h唄嘿，10mg/片，批號(hào)J20060056）10mg/d加阿托伐他汀鈣片（美國輝瑞制藥有限公司，商品名：立普妥，20mg/片,批號(hào)J20030048）10mg/d；對(duì)照組口服阿托伐他汀鈣片20mg/ d，每晚睡前服用，總療程16周。研究開始后即保持標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食。

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定 初診時(shí)分別記錄性別、年齡、身高、體重和血壓。均取空腹 12h晨靜脈血檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、血常規(guī)、血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐、尿素氮、尿酸、空腹血糖和糖化血紅蛋白等。兩組于治療 8、16周后分別采空腹晨靜脈血測(cè)定以上指標(biāo)。療效判定根據(jù)《心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議》[7]，按血脂變化百分比評(píng)價(jià)。顯效：達(dá)到以下任何一項(xiàng)者，TG下降不低于40%，TC下降不低于20%，LDL-C下降不低于20%；有效：TC下降10%～19%，TG下降 20%～39%，LDL-C下降10%～19%；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者；惡化：符合以下任何一項(xiàng)者，TG上升不低于10%，TC上升不低于10%，LDL-C上升不低于10%。顯效和有效合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療16周后血脂水平變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（mmol/L）

由表2可見，聯(lián)合治療組TC、LDL-C和TG治療前后變化值較對(duì)照組有顯著下降（P＜0.01），而HDL-C增高值兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 臨床療效比較 兩組治療16周后，根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合治療組顯效23例，有效8例，無效1例,總有效率為96.875%；阿托伐他汀組顯效17例，有效6例，無效9例，總有效率為71.875%。兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.011，P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 主要為血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（＜正常上限3倍），對(duì)照組3例（9.375%），臨床無明顯自覺癥狀，聯(lián)合治療組0例；其次為肌酸激酶（CK）輕度升高（＜正常上限3倍），對(duì)照組1例（3.125%），臨床無明顯自覺癥狀，聯(lián)合治療組0例；其他不良反應(yīng)，對(duì)照組乏力1例、頭暈1例，但癥狀均較輕微，不影響治療，無需停藥。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.399，P＞0.05）。

3 討論

糖尿病和高脂血癥是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，兩者常合并存在，糖尿病患者血脂異常極為常見，而且有研究提示血脂異常對(duì)糖尿病人群發(fā)生大血管并發(fā)癥特別是冠心病有顯著作用，所以目前主張對(duì)糖尿病患者進(jìn)行積極地強(qiáng)化調(diào)脂治療。他汀類藥物是臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)最充分的調(diào)脂藥物，能有效降低心腦血管病發(fā)病率和病死率，是心腦血管病患者藥物治療的基石[8-9]。以往許多研究顯示他汀類藥物是相對(duì)比較安全的藥物，但對(duì)于高齡患者，由于其常患有多種慢性疾病，服用多種藥物，經(jīng)常有不同程度的各種內(nèi)臟功能減退以及藥代動(dòng)力學(xué)改變，很難承受大劑量他汀類藥物治療，如使用不當(dāng)可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至危及生命。所以指南建議對(duì)老年患者謹(jǐn)慎使用他汀類藥物，劑量選擇需個(gè)體化，起始劑量不宜過大，注意監(jiān)測(cè)用藥過程中肝腎功能與CK的變化。對(duì)于不能耐受他汀類藥物的患者，尤其是高齡患者，需尋求其他有效、安全性更高的調(diào)脂藥物。多廿烷醇是將甘蔗臘皂化后提純得到的含有8種長(zhǎng)鏈脂肪伯醇的混合物[10]，其中相對(duì)分子量為410.5的二十八烷醇含量最高[11]。作用機(jī)制為通過激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途徑，抑制膽固醇合成中的關(guān)鍵酶-羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，或增加其降解，從而抑制膽固醇合成，同時(shí)也通過增加肝臟表面LDL受體的數(shù)量，增大LDL的血液清除率，促使血清中LDL-C降低[12]。研究證實(shí)，作為新型調(diào)脂藥物，多廿烷醇具有良好的安全性、耐受性及明確調(diào)脂作用[13]。

本研究顯示，多廿烷醇（10mg/d）聯(lián)合小劑量阿托伐他汀鈣片（10mg/d）可有效降低老年糖尿病合并高脂血癥患者的TC、LDL-C和TG。調(diào)脂效果較常規(guī)劑量的阿托伐他?。?0mg/d）更理想。廣泛適用于高TC、高LDL-C和高TG患者，尤其是無法耐受大劑量他汀類藥物治療的高齡患者。其不良反應(yīng)輕微，無需停藥。以往多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究也已經(jīng)證實(shí)多廿烷醇對(duì)肝功能和肝酶指標(biāo)沒有影響，可安全應(yīng)用于老年患者或肝功能異常的患者。本實(shí)驗(yàn)也顯示多廿烷醇聯(lián)合小劑量他汀組未出現(xiàn)肝功能損害。CK升高和乏力等不良反應(yīng)發(fā)生也少于對(duì)照組。說明多廿烷醇聯(lián)合小劑量阿托伐他汀安全性和耐受性均良好，值得臨床推廣。

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Efficacy and safety of policosanol combined with low-dose atorvastatin for hyperlipidemia in elderly patients with diabetes mellitus

Objective To evaluate the efficacy and safety of policosanol combined with low-dose atorvastatin for hyperlipidemia in elderly patients with diabetes mellitus．Methods Sixty four patients aged≥80y with diabetes mellitus and hyperlipidemia were assigned to receive policosanol 10mg and atorvastatin 10mg(combination group,n=32)or atorvastatin 20mg(control group,n=32)．Blood lipids,liver function and creatine kinase changes were measure before and after treatment and compared between two groups．Results After 16 weeks of treatment,the reduction of total cholesterol(TC),low density lipoprotein cholesterol(LDL),triglycerides(TG)in combination group was more marked than that in control group(P＜0．01)．The total effective rate in combination and control groups was 96．875%and 71．875%,respectively(P＜0．05)．The adverse reactions in two group were mild and there was no significant difference in adverse effects between two groups(P＞0．05)．Conclusion Policosanol combined with low dose atorvastatin is more effective in lowering blood lipids than conventional dose atorvastat for elderly diabetic patients with hyperlipidemia．

Policosanol Atorvastatin Elderly patients Diabetes mellitus Hyperlipidemia

2013-07-15）

（本文編輯：馬雯娜）

315010 寧波市第一醫(yī)院老年科

楊軍，E-mail：yangjun4499@163.com