角蛋白17在皮膚科中的研究進展

蔣正強

角蛋白17在皮膚科中的研究進展

蔣正強

表皮角質(zhì)形成細胞占整個表皮結構組成的85%以上，角蛋白是表皮及毛發(fā)角質(zhì)形成細胞內(nèi)的主要結構蛋白，是角質(zhì)形成細胞和其他上皮細胞的標志性成份，角蛋白17（K17）屬于其中一種。K17是角質(zhì)形成細胞增殖分化的標志性分子，可能與銀屑病等疾病有關。近年來，K17在皮膚科疾病中的表達研究也逐漸增多，筆者就其在皮膚科中的研究進展作一綜述。

1 K17概述

角蛋白是組成細胞骨架的中間絲家族成員之一，分子量約為40～70KD，目前發(fā)現(xiàn)的人角蛋白有54種，其中在上皮細胞表達的有37種，在毛發(fā)中表達的有17種[1]。已有文獻報道，角蛋白根據(jù)基因序列同源性及等電點的差異，結合不同分子量角蛋白可分為二型[2-3]：Ⅰ型角蛋白，一般Mr較低，等電點偏酸，包括K9～19和4種毛發(fā)角蛋白Ha1～4；Ⅱ型角蛋白，Mr較高，等電點偏堿，包括K1～8和4種毛發(fā)角蛋白Hb1～4。角蛋白的特性和功能與皮膚的增殖分化、生理機制乃至多種皮膚病的病理、生理都有著密切的關系[4]。

K17屬于Ⅰ型角蛋白，分子量約為46KD，等電點為5.1，全長由432個氨基酸組成，其中E（谷氨酸）、L（亮氨酸）含量稍高，而G（甘氨酸）含量偏低。K17主要分布在汗腺的基底細胞和深部外毛根鞘等處，在正常的基底細胞中也有輕度表達[5]，當表皮角質(zhì)形成細胞出現(xiàn)異常增殖、分化時，可出現(xiàn)K17的異常表達[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤誘導血管生成的體外實驗中，K17在血管內(nèi)皮細胞中表達增高，雖然它一直被當作上皮細胞的標志，但在非上皮來源的某些腫瘤細胞及間葉細胞（成纖維細胞和內(nèi)皮細胞）中均發(fā)現(xiàn)有角蛋白表達[7-9]。有研究表明，K17基因敲除小鼠的創(chuàng)面愈合時間明顯延遲，但K16基因敲除小鼠的創(chuàng)面愈合時間未見明顯改變[10]，說明在皮膚損傷或某些皮膚疾病時，角質(zhì)形成細胞激活過程伴有角蛋白基因表達的變化，其中K17作為激活細胞的標志物[11]。

2 K17在皮膚疾病中的表達

2.1 K17在銀屑病中的表達 銀屑病是一種臨床常見的慢性炎癥性皮膚病，其主要病理改變?yōu)楸砥そ琴|(zhì)形成細胞過度增生，棘層肥厚以及皮損部位以T細胞為主的炎性浸潤，其發(fā)病原因及發(fā)病機制不明。目前的研究表明，銀屑病與K17有明顯相關性。筆者采用免疫組化方法檢測14例斑塊型銀屑病K17的表達，發(fā)現(xiàn)K17強烈表達于棘細胞及以上各層細胞的胞質(zhì)中，胞質(zhì)染成片狀棕褐色，呈強陽性反應；基底細胞未著色或呈淡黃色，呈陰性或弱陽性表達，角質(zhì)層角化不全細胞不著色未見表達，同時發(fā)現(xiàn)在點滴狀銀屑病皮損中也過度表達K17，這與Miettinen等[9]及馬敬等[12]的報道相符。有學者認為，K17與銀屑病發(fā)病過程和嚴重程度存在一定的相關性，提出可以將K17的表達程度作為判斷銀屑病病情和治療效果的指標，因此K17分子則又被稱為“銀屑病相關性角蛋白”[13-16]。

近年來的研究表明，銀屑病發(fā)病的始動因素是鏈球菌感染，其發(fā)病機制可能是抗原或超抗原或有同源序列的角蛋白與T細胞之間復雜作用的結果[17-18]。鏈球菌超抗原和抗原是T細胞的活化抗原之一，而K17與鏈球菌M蛋白具有交叉抗原特性，在病理條件下能成為銀屑病的自身反應性抗原，K17又是IFN-γ可誘導表達的唯一的角蛋白[19-20]，因此銀屑病的發(fā)病機制可能存在“T細胞-細胞因子-K17”環(huán)路。K17分子可以刺激銀屑病患者的T淋巴細胞，使之活化、增生，釋放IFN-γ等炎癥細胞因子，而IFN-γ又可誘導增加K17的表達，這就在K17與T細胞之間形成了一個相互促進的惡性環(huán)路（圖1）。另有研究證明，IL-22能夠以劑量依賴方式誘導角質(zhì)形成細胞表達K17，提示IL-22在銀屑病病理改變的發(fā)生過程中所發(fā)揮的作用至少部分地與誘導K17表達相關[21]。

有學者報道，應用反義核酸和RNA干擾技術從基因水平對K17分子進行干預，封閉K17分子上與銀屑病相關聯(lián)的關鍵序列或表位，切斷“K17-T細胞”環(huán)路，從而消除K17不斷激活T細胞的作用，達到治療銀屑病的目的，在體外實驗中得到了證實[22]，提示K17將來可能作為治療銀屑病的一個新的藥物靶點。

圖1“T細胞-細胞因子-K17”環(huán)路在銀屑病發(fā)病機制中的作用

2.2 K17在腫瘤組織中的表達

2.2.1 皮膚鱗狀細胞癌 筆者對16例鱗狀細胞癌K17表達狀況的研究發(fā)現(xiàn)，在分化程度較高的鱗癌細胞中，染色強度較強；胞質(zhì)染成棕黃色，在低分化鱗癌細胞中未見著色，K17呈陰性反應，K17的表達與鱗癌細胞分化程度呈正相關，K17較高表達的鱗癌組織其分化程度較高、惡性度低、預后較好，且與淋巴結癌轉(zhuǎn)移存在明顯的負相關[23-24]。這種現(xiàn)象可能與生物學的差異有關，高分化的鱗狀細胞胞體較大，胞質(zhì)豐富，癌細胞是向角化方向分化的，可見角珠及較多的角化不良細胞，低分化的鱗狀細胞胞體較小，胞質(zhì)很少，無角化不良細胞。由此可見，K17可作為鱗癌分化程度、惡性程度及預后的一個判斷依據(jù)。

2.2.2 基底細胞癌 姜莉等[25]報道，基底細胞癌K17在瘤體細胞中呈強陽性表達，陽性率達到81%。筆者的實驗結果顯示，基底細胞癌瘤細胞不表達K17，在瘤細胞旁的棘細胞層、顆粒層呈陽性表達，兩者結果不一致，具體原因尚不清楚，需進一步探討。而臨床上部分皮膚基底細胞癌很難區(qū)別于鱗狀細胞癌，雖各有其病理組織學特點，但對于某些特殊組織學類型，可能存在鑒別困難。由于K17在基底細胞癌與高分化鱗癌組織中有不同的表達，因此筆者認為K17可作為基底細胞癌與高分化鱗癌的一個免疫組化方面的鑒別依據(jù)。

2.2.3 惡性黑素瘤 既往臨床上普遍認為細胞角蛋白僅表達于上皮性腫瘤，在惡性黑素瘤中不表達，并以此作為惡性黑素瘤和上皮性腫瘤鑒別診斷的重要指標[26-27]。但也有學者發(fā)現(xiàn)，部分惡性黑素瘤中角蛋白呈陽性表達[28]。Achilles等[29]認為，在原發(fā)皮膚惡性黑素瘤中細胞角蛋白表達率為零，在繼發(fā)性惡性黑素瘤中的表達率為23%。筆者對8例惡性黑素瘤K17表達狀況進行研究，發(fā)現(xiàn)黑素瘤瘤細胞均不表達K17，而其上方的表皮除角質(zhì)層外K17呈強陽性表達，明顯高于正常皮膚的表達。

2.2.4 脂溢性角化癥與日光性角化病 筆者對18例脂溢性角化癥進行免疫組化并經(jīng)DAPI復染，發(fā)現(xiàn)K17呈陽性表達（紅色熒光），主要表達在基底層及靠近基底層的棘細胞層的胞質(zhì)及部分胞膜中，棘細胞上層及角質(zhì)層未見表達K17。作為癌前病變的日光性角化病雖最初發(fā)生于表皮基底層細胞，但在發(fā)展過程中不向基底樣細胞形態(tài)增生，部分卻向鱗狀細胞分化，其K17基本不表達[25]。而臨床上脂溢性角化癥角化型皮損易與日光性角化病易混淆，K17可以作為兩者在病理學方面的鑒別依據(jù)。

2.2.5 其他上皮性腫瘤 K17是上皮細胞標志性成份。有文獻報道，起源于上皮的部分腫瘤細胞中多有K17表達，在皮脂腺癌及汗腺腫瘤細胞中K17均有明顯表達[30]。

2.3 K17在其他疾病中的表達

2.3.1 毛發(fā)紅糠疹 是一種特發(fā)性、丘疹-鱗屑性炎癥性皮膚病，病理改變?yōu)檎嫫ど喜垦苤車嬖诜翘禺愋月匝装Y細胞浸潤。有學者用蛋白印跡法對具有家族史的毛發(fā)紅糠疹患者的3位家庭成員的皮膚進行分析，發(fā)現(xiàn)均有K17的表達[31]。對于K17在毛發(fā)紅糠疹皮損處高表達，Jiang等[32]認為是淋巴細胞的炎性浸潤，產(chǎn)生了信號多肽導致角質(zhì)形成細胞中基因表達的特異性改變，K17的表達可能是一種對炎癥反應的特異反應。

2.3.2 先天性厚甲癥與多發(fā)性脂囊瘤 先天性厚甲癥臨床表現(xiàn)為甲增厚、營養(yǎng)不良，有時伴有毛發(fā)缺陷及掌跖角化過度。目前的研究發(fā)現(xiàn)，K6a-16和K16b-17角蛋白的基因突變是導致Ⅰ型和Ⅱ型先天性厚甲的原因[33]。多發(fā)性脂囊瘤是先天性厚甲?、蛐偷囊环N遺傳異型，是一種以軀干四肢的多發(fā)性半球形囊形損害為臨床特征的皮膚附屬器少見的良性腫瘤，多呈常染色體顯性遺傳，目前認為該病是K17基因突變導致的[34]。

2.3.3 扁平苔蘚 是一種發(fā)生于皮膚、毛囊、黏膜和指甲的常見的病因不明的慢性炎癥性疾病，組織病理改變有角質(zhì)形成細胞的異常增生，淋巴細胞的浸潤。Schofield J·K實驗表明，K17在扁平苔蘚基底層以上的各層細胞中均有表達，認為K17表達是IFN-γ上調(diào)作用的結果，反映了一種炎癥性創(chuàng)傷愈合的變化。

2.3.4 氯痤瘡 是一種少見的職業(yè)性皮膚病。有實驗表明，在氯痤瘡患者皮損處有K17的異常表達，提示可能與作為致氯痤瘡原的二噁英干擾細胞的正常增殖和分化，導致表皮細胞的過度增殖有關[35]。

2.3.5 人乳頭瘤病毒感染 研究表明，在扁平疣皮損瞎報中K17基本不表達，但在尋常疣、尖銳濕疣皮損細胞中K17呈陽性表達，主要表達在棘細胞層，與銀屑病的表達方式基本一致[36]。

3 結語

角蛋白是維持上皮細胞和組織完整性的主要結構蛋白，如K17出現(xiàn)異常，可能會導致一系列以角質(zhì)形成細胞病變?yōu)橹鞯钠つw病，如銀屑病等增殖性皮膚病、遺傳病或皮膚腫瘤等。K17在銀屑病、脂溢性角化癥、基底細胞癌、鱗狀細胞癌等常見增殖性皮膚病中有明顯表達，作為細胞增殖分子標志的K17，可能在其他增殖性皮膚病中也有表達，值進一步研究。由于K17在各增殖性皮膚病中的表達特點不一，因此K17的表達狀況可為臨床提供病理學方面的鑒別依據(jù)。有學者在銀屑病體外模型中發(fā)現(xiàn)，抗角蛋白抗體可以逆轉(zhuǎn)包括角質(zhì)形成細胞異常增生、炎癥性細胞因子過度表達等在內(nèi)的一系列病理改變，顯示出對銀屑病良好的治療效果[37-39]。因此，對K17分子表達的有效控制將可能成為其他增殖性皮膚病治療的一個新策略。

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2012-05-03）

（本文編輯：歐陽卿）

317016 臨海市第二人民醫(yī)院皮膚科