試論藥物的組合應(yīng)用是未來(lái)藥物發(fā)展的重要方向

★ 郭慧 (江西省宜春市婦幼保健院 宜春336000)

西藥多數(shù)通過(guò)單一靶點(diǎn)作用于人體而達(dá)到治療疾病的目的，其作用機(jī)理相對(duì)明確，藥理效應(yīng)指標(biāo)相對(duì)單一，但由于注重追求疾病的單一靶點(diǎn)而忽視了人體的整體協(xié)調(diào)性，導(dǎo)致了其毒副作用大、不宜長(zhǎng)期服用等不足，尤其對(duì)于復(fù)雜疾病的治療，則更顯其局限性。與之相比，中藥是通過(guò)多成分多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)人體機(jī)能以達(dá)到防病治病的目的，毒副作用相對(duì)較小，但中藥的有效物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，闡明其作用機(jī)理相對(duì)困難。因此，中藥治病的特點(diǎn)和西藥有著明顯的互補(bǔ)性，概括來(lái)說(shuō)，西藥的特點(diǎn)在于“重精專、輕整體”，而中藥的特點(diǎn)則為“重整體、乏精?！?。隨著人們對(duì)醫(yī)藥衛(wèi)生要求的日益提高，尤其對(duì)于復(fù)雜疾病的治療，僅僅依靠以往單一靶點(diǎn)的藥物治療模式已不能滿足其治療要求，迫切需要既“重整體”，又“重精?！钡乃幬锛右愿深A(yù)，為此，兼有這兩種優(yōu)勢(shì)的藥物組合應(yīng)用的研究與開(kāi)發(fā)成為復(fù)雜疾病防治的焦點(diǎn)。近些年，系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的提出和興起，為藥物組合應(yīng)用的研制和開(kāi)發(fā)提供了強(qiáng)有力的理論支持和技術(shù)支撐。

1 藥物的組合應(yīng)用是未來(lái)西藥發(fā)展的必然趨勢(shì)

多數(shù)西藥主要通過(guò)對(duì)單一靶點(diǎn)的作用發(fā)揮藥效，這種治療往往對(duì)應(yīng)疾病的某一方面，忽視了人體的整體協(xié)調(diào)性，易產(chǎn)生較大的毒副作用。對(duì)于一個(gè)具體的疾病，尤其是復(fù)雜疾病，病因病理復(fù)雜，往往涉及到人體的多個(gè)系統(tǒng)，如原發(fā)性高血壓的發(fā)生通常與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、鹽機(jī)制調(diào)節(jié)以及體液、激素機(jī)制調(diào)節(jié)體液容量系統(tǒng)有關(guān)?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn):高等生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的受體蛋白或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白普遍存在的功能代償(com－pensation)和多功能(multi－functionality)調(diào)控機(jī)制，是單一化學(xué)成分的現(xiàn)代靶向藥物治療失敗的主要原因［1，2］。因此一種西藥通過(guò)對(duì)某個(gè)單一靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，導(dǎo)致缺乏對(duì)疾病整體性的把握，療效往往有限。與此同時(shí)，由于忽略了機(jī)體調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，往往會(huì)直接或間接的影響到體內(nèi)其他系統(tǒng)，導(dǎo)致毒副作用產(chǎn)生。

2 藥物的組合應(yīng)用機(jī)理闡明是未來(lái)中藥發(fā)展的必然要求

中藥方劑是中醫(yī)藥治療疾病的主要方法和手段，配伍是方劑的精髓。中藥方劑本身是一種藥物組合，但這種組合是在中醫(yī)學(xué)“七情和合”、“君臣佐使”的理論體系指導(dǎo)下形成的，由于其有效成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)和途徑多樣，機(jī)制不甚明確，發(fā)展緩慢，急需新的思路與方法加以闡明和創(chuàng)新。隨著現(xiàn)代生物學(xué)理論的發(fā)展，尤其是系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，為基因、靶點(diǎn)、受體等靶標(biāo)與藥物相結(jié)合的研究提供了一個(gè)良好的研發(fā)平臺(tái)，是中藥配伍理論研究的另一思路和源泉。

中藥方劑的有效物質(zhì)基礎(chǔ)必來(lái)源于方劑中各種飲片，而這種物質(zhì)基礎(chǔ)從上而下又可分為4 個(gè)層次:即有效藥材(飲片)－有效部位－有效組分(群)－有效成分(群)。雖然各個(gè)層次之間不能完全等同，但是宏觀層次的藥效活性，必然是微觀層次各種化學(xué)成分交互作用“涌現(xiàn)”的結(jié)果。實(shí)現(xiàn)方劑有效成分的辯識(shí)，在此基礎(chǔ)上，闡明其作用機(jī)理，明確其作用靶點(diǎn)和作用途徑，是中藥方劑現(xiàn)代研究的必然要求，也是中藥走向國(guó)際的必經(jīng)之路。

3 中醫(yī)配伍理念有助于藥物組合應(yīng)用的研發(fā)

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為人體是一個(gè)以臟腑經(jīng)絡(luò)為內(nèi)在聯(lián)系的有機(jī)整體，并和自然界之間有著密切的聯(lián)系。中藥方劑是在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，直接來(lái)源于臨床，有著天然的“整體觀念”和“君臣佐使”，是渾然天成的貫穿了組合藥物的理念。低劑量、多靶點(diǎn)、抗耐藥性和毒副作用小的用藥特色使得中藥在治療多基因調(diào)控的某些復(fù)雜疾病和需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病時(shí)，有著獨(dú)到優(yōu)勢(shì)［3］。因此，在西藥有明確作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，借助中醫(yī)配伍理念，應(yīng)成為組合藥物研發(fā)值得嘗試的有效指導(dǎo)。2006 年11 月中旬，主題為“系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)藥的發(fā)展”的香山科學(xué)會(huì)議第291 次學(xué)術(shù)討論會(huì)在北京召開(kāi)，有學(xué)者［4］指出:“方劑的潛能蘊(yùn)藏于整合之中，不同飲片、不同組分，不同化合物的不同配伍，具有不同的效應(yīng)，要詮釋多組分和多靶位的相關(guān)性。針對(duì)全息病癥，融合對(duì)抗、補(bǔ)充、調(diào)節(jié)于一體，發(fā)揮增效減毒與減毒增效的和諧效應(yīng)。”

基于以上原因，在方劑配伍研究上，國(guó)內(nèi)已有許多學(xué)者做出了探索。有學(xué)者提出了“有效成分組學(xué)”［5］、“分子中藥組學(xué)”［6］、“組分中藥”［7］、“分子藥理學(xué)”［8］等新思維模式。這些研究在極大豐富了中藥配伍理論，更合理的闡釋了配伍規(guī)律，中藥方劑必將走向微觀研究。同時(shí)，中藥配伍理念的闡明為西藥藥物組合的研究提供了方法學(xué)的指導(dǎo)，將拓寬西藥藥物組合的研究領(lǐng)域和方向，由此，組合藥物必將成為中西藥物發(fā)展的融合點(diǎn)。以現(xiàn)代生物學(xué)研究為橋梁，著力于基因、分子、細(xì)胞、組織、器官等各層次的研究，收集人體所有的數(shù)據(jù)和信息，詮釋信息間的傳遞以及各層次間的整合機(jī)制為最終目的，將為研究組合藥物提供有力的理論和技術(shù)支持。

4 藥物的組合應(yīng)用為復(fù)雜疾病的治療帶來(lái)曙光

國(guó)際社會(huì)也逐步認(rèn)識(shí)到西醫(yī)的局限性以及西藥的毒副作用和耐藥性，認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥獨(dú)特的療效和科學(xué)研究的價(jià)值，中醫(yī)藥得到了前所未有的關(guān)注和接受。2006 年7 月美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)抗艾滋病新藥Atripla 上市，這是由Viread、Emtriva 和Sustiva 3 種已獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的藥物合在一起制成“雞尾酒療法”的組合藥物。這充分表明國(guó)際主流社會(huì)也認(rèn)識(shí)到化學(xué)藥物單一用藥模式的局限性，開(kāi)始吸收和借鑒中醫(yī)藥復(fù)方用藥的模式［9］。

近年來(lái)，針對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受體及其偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的多種蛋白激酶的抗腫瘤組合藥物療法已在臨床應(yīng)用［10，11］。此外，根據(jù)臨床觀察開(kāi)發(fā)的將幾種藥物混合在同一藥丸內(nèi)的組合藥物制劑也已開(kāi)發(fā)上市，如葛蘭素史克公司推出的由Glitazone 和Sulfonylurea 兩種糖尿病口服治療藥組成的固定劑量復(fù)方藥Avandaryl［12］及用于治療哮喘病的Advair 和治療艾滋病的Combivir［13］。由默克公司開(kāi)發(fā)，江蘇天士力帝益藥業(yè)出品，2008 年底已在國(guó)內(nèi)上市銷售的賴諾普利氫氯噻嗪片為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)與利尿劑的復(fù)方制劑，每片含賴諾普利10mg、氫氯噻嗪12.5mg。除原發(fā)性高血壓的適應(yīng)證外，在法國(guó)、墨西哥、西班牙、英國(guó)和美國(guó)獲準(zhǔn)用于心肌梗死，1998 年捷利康公司在歐洲提出采用中、高劑量治療糖尿病性視網(wǎng)膜病，取得良好效果。這些應(yīng)用實(shí)踐充分說(shuō)明藥物組合應(yīng)用為復(fù)雜疾病的防治帶來(lái)了啟迪和曙光，為未來(lái)藥物的研發(fā)提供了可操作的范例。

藥物的組合應(yīng)用是人體復(fù)雜生命系統(tǒng)以及復(fù)雜疾病防治的客觀要求，融合了目前中藥和西藥的所有優(yōu)勢(shì)特征，是一種療效可靠、毒副作用小、作用機(jī)理明確的藥物組合，是未來(lái)藥物發(fā)展的必然方向?？梢灶A(yù)見(jiàn)在不久的將來(lái)，在現(xiàn)代系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的驅(qū)動(dòng)下，中藥和西藥最終將走向統(tǒng)一，即組合藥物。藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，組合藥物的發(fā)展也需要系統(tǒng)生物學(xué)、分析化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等各個(gè)學(xué)科的理論和技術(shù)支持。把握好未來(lái)藥物研發(fā)主要方向，制定合理的發(fā)展戰(zhàn)略，引進(jìn)相關(guān)學(xué)科優(yōu)秀的人才和技術(shù)，推動(dòng)組合藥物的研究和開(kāi)發(fā)，提高復(fù)雜疾病的防治水平，將成為醫(yī)藥工作者未來(lái)的重點(diǎn)任務(wù)和研究方向。

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